Klinisch onderzoek met BP1001 (liposomaal Grb2-antisense-oligonucleotide) in combinatie met dasatinib bij patiënten met Ph + CML die TKI, Ph+ AML, Ph+ MDS niet hebben doorstaan

Inclusiecriteria

Op het moment van de screening moeten deelnemers aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Volwassenen ≥18 jaar
2. Vrouwen moeten niet zwanger kunnen worden, chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn of geschikte anticonceptiemethoden toepassen tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of dasatinib
3. Mannen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of dasatinib

4. Histologisch gedocumenteerde diagnose van Ph+ CML, inclusief patiënten in de chronische fase bij wie de initiële TKI-therapie, acceleratie- of blastaire fase, Ph+ AML of Ph+ MDS met hoog risico niet hebben gefaald.

   Ph+ CML-patiënten in de chronische fase die resistent zijn tegen 1 of meer TKI's, waaronder dasatinib. Dasatinib-resistente patiënten kunnen deelnemen aan het fase Ib-gedeelte van het onderzoek, maar worden uitgesloten van het fase IIa-gedeelte van het onderzoek.

   Een van de volgende parameters is vereist om te voldoen aan de criteria voor versnelde CML:

   • Ontploffingen in perifeer bloed of beenmerg ≥15%
   • Promyelocyten en blasten in perifeer bloed of beenmerg ≥30%
   • PB- of BM-basofielen ≥20%
   • Trombocytopenie <100 x 103/ml, niet het gevolg van therapie
   • Cytogenetische klonale evolutie CML blastaire fase wordt gedefinieerd als ≥30% blasten in perifeer bloed of beenmerg, of aanwezigheid van extramedullaire ziekte, behalve lever of milt.

   AML/MDS

   Ph+ AML wordt gedefinieerd als:

   • Ph+ en voldoet aan diagnostische criteria voor AML

   o Myeloïde blasten ≥20% of aanwezigheid van AML-definiërende terugkerende cytogenetische afwijking.

   Ph+ hoog risico MDS gedefinieerd als:

   • Ph+ hoog risico MDS ≥10% myeloïde blasten of IPSS ≥intermediate-2

5. Adequate lever- en nierfuncties zoals gedefinieerd door:

   1. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); En
   2. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer ULN; En
   3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ten minste 40 ml/min. Deze schattingen kunnen worden berekend met behulp van een van de volgende methoden (bijlage D):

   i. Chronische nierziekte Epidemiologie Collaboration (CKD-Epi) vergelijking

   • GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993Leeftijd × 1,018 [indien vrouw] × 1,159 [indien zwart] ii. Cockcroft Gault-vergelijking
   • Cockcroft Gault-vergelijking waarbij gebruik wordt gemaakt van de TBW (totaal lichaamsgewicht) om een ​​geschatte creatinineklaring te berekenen iii. CrCl = [(140 - leeftijd) x TBW] / (Scr x 72) x 0,85 [indien vrouw]
   • Wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD) Onderzoeksvergelijking iv. GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 × (Scr)-1,154 × (leeftijd) -0,203 × 0,74 [indien vrouwelijk] x 1,212 [indien Afro-Amerikaans (AA)]
   • Creatinineklaring geschat door 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring
6. Gedocumenteerde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
7. Hersteld van de effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of antineoplastische behandeling (met uitzondering van alopecia), op basis van beoordeling door de onderzoeker
8. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria

Op het moment van de screening worden deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Patiënten met T315I-mutatie worden niet uitgesloten, maar hun respons zal afzonderlijk worden geanalyseerd.
2. Een andere primaire maligniteit anders dan CML, AML of MDS in de afgelopen 2 jaar behalve niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van de cervix.
3. Bekende, actieve leptomeningeale leukemie die intrathecale therapie vereist. OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen op basis van ten minste 2 opeenvolgende gedocumenteerde, negatieve beoordeling van het ruggenmergvocht voorafgaand aan de screening
4. Geïsoleerde extramedullaire leukemie zonder ook te voldoen aan de beenmergcriteria voor acute leukemie (d.w.z. ≥20% blasten in beenmergaspiraat)
5. Ontvangst van een behandeling tegen kanker binnen 14 dagen na het starten van BP1001, met uitzondering van hydroxyurea of ​​anagrelide, of TKI (binnen 2 dagen)
6. Ongecontroleerde actieve, onbehandelde of progressieve infectie
7. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na het starten van BP1001
8. Vrouwen die zwanger zijn, positief testen op zwangerschap of borstvoeding geven tijdens de screeningperiode, of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven in de loop van het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Eerdere blootstelling aan BP1001
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van intolerantie voor dasatinib of voor wie dasatinib mogelijk niet geschikt is
11. Ernstige bijkomende medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om het onderzoek te voltooien zou belemmeren
12. Bekende actieve of klinisch significante hepatitis B-infectie (gebaseerd op positief oppervlakteantigeen [HBsAg]), hepatitis C-infectie (gebaseerd op positief antilichaam [HCV Ab]) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 of HIV-2, gebaseerd op positief antilichaam )
13. Aanwezigheid van gelijktijdige aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor, het vermogen van de deelnemer om de studiebehandeling te tolereren in gevaar kunnen brengen of elk aspect van het studiegedrag of de interpretatie van resultaten kunnen verstoren. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, onstabiele of ongecontroleerde angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, ongecontroleerde en aanhoudende hypertensie, klinisch significante hartritmestoornissen of klinisch significante ECG-afwijkingen (bijv. QTcF >470 msec)
14. Heeft een van de volgende symptomen gehad: klinisch significante pleurale effusie binnen 2 maanden, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden.
15. Ongecontroleerde epileptische stoornis (d.w.z. aanvallen in de afgelopen 2 maanden).
16. Niet in staat of bereid om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of om welke reden dan ook het protocol te volgen