Клинические испытания BP1001 (липосомальный антисмысловой олигонуклеотид Grb2) в комбинации с дазатинибом у пациентов с Ph+ХМЛ, у которых был неэффективен ИТК, Ph+ ОМЛ, Ph+ МДС

Критерии включения

Во время скрининга участники должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы считаться подходящими для участия в исследовании:

1. Взрослые ≥18 лет
2. Женщины должны быть недетородными, хирургически стерильными, в постменопаузе или применять адекватные методы контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или дазатиниба.
3. Мужчины должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или дазатиниба.

4. Гистологически подтвержденный диагноз Ph+ ХМЛ, включая пациентов с хронической фазой, у которых не удалась начальная терапия ИТК, ускоренная или бластная фаза, Ph+ ОМЛ или Ph+ МДС высокого риска.

   Пациенты с ХМЛ в хронической фазе Ph+, резистентные к 1 или более ИТК, включая дазатиниб. Пациенты, резистентные к дазатинибу, могут участвовать в фазе Ib исследования, но исключаются из фазы IIa исследования.

   Для соответствия критериям ускоренного CML требуется один из следующих параметров:

   • Бласты в периферической крови или костном мозге ≥15%
   • Промиелоциты и бласты в периферической крови или костном мозге ≥30%
   • Базофилы PB или BM ≥20%
   • Тромбоцитопения <100 x 103/мл, не связанная с терапией
   • Цитогенетическая клональная эволюция Бластная фаза ХМЛ определяется как наличие ≥30% бластов в периферической крови или костном мозге или наличие экстрамедуллярного заболевания, за исключением печени или селезенки.

   ПОД/МДС

   Ph+ ОМЛ определяется как:

   • Ph+ и соответствует диагностическим критериям ОМЛ

   o Миелоидные бласты ≥20 % или наличие рецидивирующей цитогенетической аномалии, определяющей ОМЛ.

   МДС высокого риска Ph+ определяется как:

   • МДС высокого риска Ph+ ≥10% миелоидных бластов или IPSS ≥промежуточный-2

5. Адекватная функция печени и почек, определяемая по:

   1. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); и
   2. Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН; и
   3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее 40 мл/мин. Эти оценки могут быть рассчитаны с использованием любого из следующих методов (Приложение D):

   я. Уравнение Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-Epi)

   • СКФ = 141 × мин (Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)–1,209 × 0,993Возраст × 1,018 [для женщин] × 1,159 [для черных] ii. Уравнение голта Кокрофта
   • Уравнение Кокрофта-Голта с использованием TBW (общая масса тела) для расчета расчетного клиренса креатинина iii. CrCl = [(140 - возраст) x TBW] / (Scr x 72) x 0,85 [для женщин]
   • Модификация диеты при почечной недостаточности (MDRD) Уравнение исследования iv. СКФ (мл/мин/1,73 м2) = 175 × (Sкр)-1,154 × (Возраст) -0,203 × 0,74 [для женщин] x 1,212 [для афроамериканцев (АА)]
   • Клиренс креатинина оценивается по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина.
6. Задокументированный статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
7. Восстановление после последствий любой предшествующей операции, лучевой терапии или противоопухолевого лечения (за исключением алопеции), на основании оценки исследователя.
8. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие

Критерий исключения

Во время скрининга участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Пациенты с мутацией T315I не будут исключены, но их ответ будет проанализирован отдельно.
2. Другое первичное злокачественное новообразование, отличное от ХМЛ, ОМЛ или МДС, в течение последних 2 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
3. Известный активный лептоменингеальный лейкоз, требующий интратекальной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с заболеваниями ЦНС в анамнезе могут быть допущены к участию на основании как минимум 2 последовательных задокументированных отрицательных оценок спинномозговой жидкости до скрининга.
4. Изолированный экстрамедуллярный лейкоз без соответствия костномозговым критериям острого лейкоза (т.е. ≥20% бластов в аспирате костного мозга)
5. Получение любой противораковой терапии в течение 14 дней после начала приема BP1001, за исключением гидроксимочевины или анагрелида, или ИТК (в течение 2 дней)
6. Неконтролируемая активная, нелеченная или прогрессирующая инфекция
7. Получение любого исследуемого агента в течение 14 дней или 5 периодов полураспада после начала приема BP1001.
8. Женщины, которые беременны, имеют положительный результат теста на беременность или кормят грудью в период скрининга, или намереваются забеременеть или кормить грудью в ходе исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
9. Предварительное воздействие BP1001
10. Пациенты с непереносимостью дазатиниба в анамнезе или которым дазатиниб не подходит.
11. Серьезное интеркуррентное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику завершить исследование.
12. Известная активная или клинически значимая инфекция гепатита В (на основе положительного поверхностного антигена [HBsAg]), инфекция гепатита С (на основе положительного антитела [HCV Ab]) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 или ВИЧ-2, на основе положительного антитела) )
13. Наличие сопутствующих состояний, которые, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, могут поставить под угрозу способность участника переносить исследуемое лечение или помешать какому-либо аспекту проведения исследования или интерпретации результатов. Это включает, помимо прочего, нестабильную или неконтролируемую стенокардию, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемую и устойчивую гипертензию, клинически значимую сердечную аритмию или клинически значимую аномалию ЭКГ (например, QTcF > 470 мс)
14. Имело место любое из следующего: клинически значимый плевральный выпот в течение 2 месяцев, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев.
15. Неконтролируемое судорожное расстройство (т. е. судороги в течение последних 2 месяцев).
16. Неспособность или нежелание общаться или сотрудничать со следователем или следовать протоколу по любой причине