Essai clinique de BP1001 (oligonucléotide antisens liposomal Grb2) en association avec le dasatinib chez des patients atteints de LMC Ph + en échec de TKI, LAM Ph+, SMD Ph+

Critère d'intégration

Au moment de la sélection, les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être considérés comme éligibles pour participer à l'étude :

1. Adultes ≥18 ans
2. Les femmes doivent être en âge de procréer, chirurgicalement stériles, ménopausées ou utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ou du dasatinib
3. Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ou du dasatinib

4. Diagnostic histologiquement documenté de LMC Ph+, y compris les patients en phase chronique qui ont échoué au traitement initial par ITK, en phase accélérée ou blastique, en LAM Ph+ ou en SMD Ph+ à haut risque.

   Patients atteints de LMC en phase chronique Ph+ résistants à 1 ou plusieurs ITK, y compris le dasatinib. Les patients résistants au dasatinib peuvent s'inscrire à la phase Ib de l'étude mais sont exclus de la phase IIa de l'étude.

   L'un des paramètres suivants est requis pour répondre aux critères de la LMC accélérée :

   • Blasts dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ≥ 15 %
   • Promyélocytes et blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ≥ 30 %
   • Basophiles PB ou BM ≥20%
   • Thrombocytopénie < 100 x 103/ml, ne résultant pas du traitement
   • Évolution clonale cytogénétique La phase blastique de la LMC est définie par ≥ 30 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, ou la présence d'une maladie extramédullaire, à l'exception du foie ou de la rate.

   LMA/SMD

   La LAM Ph+ est définie comme :

   • Ph+ et répond aux critères diagnostiques de la LAM

   o blastes myéloïdes ≥ 20 % ou présence d'une anomalie cytogénétique récurrente définissant la LAM.

   SMD à haut risque Ph+ défini comme :

   • MDS Ph+ à haut risque ≥10 % de blastes myéloïdes ou IPSS ≥intermédiaire-2

5. Fonctions hépatique et rénale adéquates telles que définies par :

   1. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN); et
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN ; et
   3. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) d'au moins 40 ml/min. Ces estimations peuvent être calculées à l'aide de l'une des méthodes suivantes (annexe D) :

   je. Équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-Epi)

   • DFG = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993Âge × 1,018 [si femme] × 1,159 [si noir] ii. Équation de gault de Cockcroft
   • Équation de Cockcroft Gault utilisant le TBW (poids corporel total) pour calculer une estimation de la clairance de la créatinine iii. ClCr = [(140 - âge) x TBW] / (Scr x 72) x 0,85 [si femme]
   • Équation de l'étude sur la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) iv. DFG (mL/min/1,73 m2) = 175 × (Scr)-1,154 × (Âge)-0,203 × 0,74 [si femme] x 1,212 [si Afro-Américain (AA)]
   • Clairance de la créatinine estimée par collecte d'urine sur 24 heures pour la clairance de la créatinine
6. État de performance documenté de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. Récupéré des effets de toute chirurgie, radiothérapie ou traitement antinéoplasique antérieur (à l'exception de l'alopécie), sur la base de l'évaluation de l'investigateur
8. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion

Au moment de la sélection, les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Les patients porteurs de la mutation T315I ne seront pas exclus, mais leur réponse sera analysée séparément.
2. Une autre tumeur maligne primitive autre que la LMC, la LAM ou le SMD au cours des 2 dernières années, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
3. Leucémie leptoméningée active connue nécessitant un traitement intrathécal. REMARQUE : Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC peuvent être autorisés à participer sur la base d'au moins 2 évaluations consécutives documentées et négatives du liquide céphalo-rachidien avant le dépistage.
4. Leucémie extramédullaire isolée sans répondre également aux critères de la moelle osseuse pour la leucémie aiguë (c'est-à-dire ≥ 20 % de blastes dans l'aspirat de moelle osseuse)
5. Réception de toute thérapie anticancéreuse dans les 14 jours suivant le début de BP1001, à l'exception de l'hydroxyurée ou de l'anagrélide, ou du TKI (dans les 2 jours)
6. Infection active, non traitée ou progressive non contrôlée
7. Réception de tout agent expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies après le début de BP1001
8. Femmes enceintes, dont le test de grossesse est positif ou qui allaitent pendant la période de sélection, ou qui ont l'intention de devenir enceintes ou d'allaiter au cours de l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude
9. Exposition antérieure au BP1001
10. Patients ayant des antécédents d'intolérance au dasatinib ou pour qui le dasatinib pourrait ne pas être approprié
11. Maladie médicale ou psychiatrique intercurrente grave qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité du participant à terminer l'étude
12. Infection par l'hépatite B active ou cliniquement significative connue (basée sur un antigène de surface positif [HBsAg]), infection par l'hépatite C (basée sur un anticorps positif [Ac anti-VHC]) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 ou VIH-2, basé sur un anticorps positif )
13. Présence de conditions concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, peuvent compromettre la capacité du participant à tolérer le traitement de l'étude ou interférer avec tout aspect de la conduite de l'étude ou de l'interprétation des résultats. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'angine de poitrine instable ou non contrôlée, l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), l'hypertension non contrôlée et soutenue, la dysrythmie cardiaque cliniquement significative ou l'anomalie ECG cliniquement significative (par exemple, QTcF > 470 msec)
14. A eu l'un des éléments suivants : épanchement pleural cliniquement significatif dans les 2 mois, infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois.
15. Trouble convulsif incontrôlé (c.-à-d. convulsions au cours des 2 derniers mois).
16. Incapable ou refusant de communiquer ou de coopérer avec l'enquêteur ou de suivre le protocole pour quelque raison que ce soit