Klinisk forsøg med BP1001 (Liposomal Grb2 Antisense Oligonucleotid) i kombination med Dasatinib hos patienter med Ph + CML, som har fejlet TKI, Ph+ AML, Ph+ MDS

Inklusionskriterier

På tidspunktet for screeningen skal deltagerne opfylde alle følgende kriterier for at blive betragtet som kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

1. Voksne ≥18 år
2. Kvinderne skal være i ikke-fertil alder, kirurgisk sterile, postmenopausale eller praktisere passende præventionsmetoder under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet eller dasatinib
3. Mænd skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet eller dasatinib

4. Histologisk dokumenteret diagnose af Ph+ CML inklusive patienter i kronisk fase, som har fejlet initial TKI-behandling, accelereret eller blastfase, Ph+ AML eller højrisiko Ph+ MDS.

   Ph+ kronisk fase CML-patienter, der er resistente over for 1 eller flere TKI'er, inklusive dasatinib. Dasatinib-resistente patienter kan tilmeldes fase Ib-delen af ​​studiet, men de er udelukket fra fase IIa-delen af ​​studiet.

   En af følgende parametre er påkrævet for at opfylde kriterierne for accelereret CML:

   • Blaster i perifert blod eller knoglemarv ≥15 %
   • Promyelocytter og blaster i perifert blod eller knoglemarv ≥30 %
   • PB eller BM basofiler ≥20 %
   • Trombocytopeni <100 x 103/ml, som ikke skyldes behandling
   • Cytogenetisk klonal udvikling CML blastfase er defineret som ≥30 % blaster i perifert blod eller knoglemarv, eller tilstedeværelse af ekstramedullær sygdom, undtagen lever eller milt.

   AML/MDS

   Ph+ AML er defineret som:

   • Ph+ og opfylder diagnostiske kriterier for AML

   o Myeloide blaster ≥20 % eller tilstedeværelse af AML-definerende tilbagevendende cytogenetisk abnormitet.

   Ph+ højrisiko MDS defineret som:

   • Ph+ højrisiko MDS ≥10 % myeloid blaster eller IPSS ≥intermediate-2

5. Tilstrækkelige lever- og nyrefunktioner som defineret ved:

   1. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN); og
   2. Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN; og
   3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på mindst 40 ml/min. Disse estimater kan beregnes ved hjælp af en af ​​følgende metoder (bilag D):

   jeg. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-Epi) ligning

   • GFR = 141 × min (Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1,209 × 0,993 Alder × 1,018 [hvis kvinde] × 1,159 [hvis sort] ii. Cockcroft gault-ligning
   • Cockcroft Gault-ligning, der anvender TBW (Total body weight) til at beregne en estimeret kreatininclearance iii. CrCl = [(140 - alder) x TBW] / (Scr x 72) x 0,85 [hvis hun]
   • Ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) Undersøgelsesligning iv. GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 × (Alder) -0,203 × 0,74 [hvis kvinde] x 1,212 [hvis afroamerikansk (AA)]
   • Kreatininclearance estimeret ved 24-timers urinopsamling for kreatininclearance
6. Dokumenteret Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
7. Genvundet fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller antineoplastisk behandling (med undtagelse af alopeci), baseret på Investigators vurdering
8. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke

Eksklusionskriterier

På screeningstidspunktet vil deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:

1. Patienter med T315I-mutation vil ikke blive udelukket, men deres respons vil blive analyseret separat.
2. En anden primær malignitet end CML, AML eller MDS inden for de seneste 2 år undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
3. Kendt aktiv leptomeningeal leukæmi, der kræver intratekal terapi. BEMÆRK: Patienter med en historie med CNS-sygdom kan få lov til at deltage baseret på mindst 2 på hinanden følgende dokumenterede, negative spinalvæskevurderinger før screening
4. Isoleret ekstramedullær leukæmi uden også at opfylde knoglemarvskriterier for akut leukæmi (dvs. ≥20 % blaster i knoglemarvsaspirat)
5. Modtagelse af enhver kræftbehandling inden for 14 dage efter start af BP1001, med undtagelse af hydroxyurinstof eller anagrelid eller TKI (inden for 2 dage)
6. Ukontrolleret aktiv, ubehandlet eller progressiv infektion
7. Modtagelse af ethvert forsøgsmiddel inden for 14 dage eller 5 halveringstider efter start af BP1001
8. Kvinder, der er gravide, tester positiv for graviditet eller ammer i screeningsperioden, eller som har til hensigt at blive gravide eller amme i løbet af undersøgelsen eller inden for 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
9. Tidligere eksponering for BP1001
10. Patienter med en anamnese med intolerance over for dasatinib, eller for hvem dasatinib muligvis ikke er passende
11. Alvorlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som efter efterforskerens mening ville forstyrre deltagerens evne til at gennemføre undersøgelsen
12. Kendt aktiv eller klinisk signifikant hepatitis B-infektion (baseret på positivt overfladeantigen [HBsAg]), hepatitis C-infektion (baseret på positivt antistof [HCV Ab]) eller human immundefektvirus (HIV-1 eller HIV-2, baseret på positivt antistof) )
13. Tilstedeværelse af samtidige tilstande, som efter investigator og/eller lægemonitors mening kan kompromittere deltagerens evne til at tolerere undersøgelsesbehandling eller forstyrre ethvert aspekt af undersøgelsens udførelse eller fortolkning af resultater. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, ustabil eller ukontrolleret angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret og vedvarende hypertension, klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelser eller klinisk signifikant EKG-abnormitet (f.eks. QTcF >470 msek.)
14. Har haft en eller flere af følgende: klinisk signifikant pleural effusion inden for 2 måneder, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder.
15. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse (dvs. anfald inden for de seneste 2 måneder).
16. Ude af stand til eller uvillig til at kommunikere eller samarbejde med efterforskeren eller følge protokollen af ​​en eller anden grund