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Ribociclib en combinación con everolimus y dexametasona en LLA recidivante

12 de febrero de 2024 actualizado por: Andrew E. Place, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Ensayo de fase I de ribociclib en combinación con everolimus y dexametasona en niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda recidivante

Este estudio de investigación está evaluando un medicamento llamado ribociclib (LEE011) que se administra en combinación con everolimus y otros medicamentos de quimioterapia estándar como posible tratamiento para la LLA recidivante o refractaria.

Los nombres de los medicamentos involucrados en este estudio son:

  • ribociclib
  • everolimus
  • dexametasona

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Descripción detallada

Este estudio de investigación es un ensayo clínico de Fase I, que prueba la seguridad de un fármaco en investigación o una combinación de fármacos. Los estudios de fase I intentan definir la dosis adecuada del fármaco en investigación que se utilizará en estudios posteriores. "En investigación" significa que el fármaco y la combinación de fármacos todavía se están estudiando.

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) no ha aprobado los medicamentos del estudio, ribociclib o everolimus, para la LLA recidivante, pero estos medicamentos han sido aprobados para otros usos.

Ribociclib es un medicamento de quimioterapia aprobado por la FDA para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama. También se ha estudiado en niños y adultos con otros tipos de cáncer. La información de estos estudios de investigación ha sugerido que el ribociclib también puede ser eficaz en el tratamiento de participantes con leucemia que no respondieron al tratamiento estándar o participantes con leucemia que volvió después del tratamiento estándar.

El crecimiento y la supervivencia de las células leucémicas están controlados por proteínas dentro de la célula cancerosa. El fármaco del estudio, ribociclib, bloquea un tipo específico de proteína llamada quinasa dependiente de ciclina (CDK). Los estudios de laboratorio y otros sugieren que cuando el ribociclib bloquea las CDK, las células cancerosas dejan de crecer.

Everolimus es un fármaco de quimioterapia aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de mama, tumor neuroendocrino y cáncer de riñón. Los estudios de laboratorio y otros sugieren que el everolimus puede prevenir el crecimiento de células leucémicas y también que se ha demostrado que aumenta la eficacia de otros medicamentos de quimioterapia, incluido el ribociclib. Se ha estudiado en cientos de personas con varios tipos de cáncer como agente único (un medicamento que se usa solo para tratar el cáncer) o en combinación con varios otros medicamentos.

La combinación de medicamentos de ribociclib y everolimus no se ha probado previamente en niños, aunque estos agentes se han usado juntos en adultos con cáncer de mama.

En este estudio de investigación, los investigadores buscan obtener más información sobre cómo funcionan ribociclib y everolimus en combinación con otros medicamentos estándar de atención comúnmente utilizados para tratar la leucemia recidivante/refractaria. Los principales objetivos del estudio son:

  • Evaluar los efectos secundarios (buenos y/o malos) de administrar ribociclib en combinación con otros medicamentos de atención estándar.
  • Determinar la dosis más alta de ribociclib y everolimus que se puede administrar de manera segura en combinación con otros medicamentos de atención estándar.
  • Para determinar la cantidad de ribociclib y everolimus en la sangre cuando se administra en combinación con otros medicamentos de atención estándar.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

45

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Delaware
      • Wilmington, Delaware, Estados Unidos, 19803
        • Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Estados Unidos, 10174
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 30 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Edad > 12 meses (365 días) y ≤ 30 años
  • Diagnóstico histológicamente confirmado de 1) LLA recidivante o refractaria o 2) LMC en crisis blástica linfoide (debe haber fallado al menos 2 líneas de terapia con TKI)

    • Enfermedad refractaria primaria: enfermedad persistente después de al menos dos intentos de inducción
    • Enfermedad recidivante: segunda recaída o subsiguientes, o cualquier recaída refractaria a la quimioterapia de rescate
  • Los participantes deben tener médula ósea con ≥ 1 % de linfoblastos identificados definitivamente en un aspirado de médula ósea o una muestra de biopsia, según lo evaluado por morfología, estudios inmunohistoquímicos, citometría de flujo, cariotipo, pruebas citogenéticas como hibridación fluorescente in situ (FISH) u otros estudios moleculares .
  • Los participantes con enfermedad CNS1 o CNS2 son elegibles. Los pacientes con recaída aislada del SNC o enfermedad del SNC 3 no son elegibles. (Consulte la Sección 12.4 para conocer las definiciones del estado del SNC)
  • Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio y cumplir con todos los siguientes criterios:
  • Corticoides: deben haber transcurrido 14 días desde la finalización de la administración de corticoides sistémicos. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas (p. ej., durante la anestesia), aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, asma), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., inyecciones intraarticulares). )
  • Quimioterapia mielosupresora: deben haber transcurrido 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora. Las personas pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 14 días sin un período de "lavado":

    • Terapia de mantenimiento estándar, distinta de los corticosteroides (vincristina, 6MP, metotrexato en dosis bajas)
    • Hidroxiurea
    • Quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina.
  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiación corporal total (TBI) o radioterapia craneal: debe haberse completado más de 90 días antes del ingreso al estudio
    • XRT para cloroma no requiere un período de lavado.
    • El XRT paliativo no requiere un lavado
  • Inhibidores de molécula pequeña (inhibidores de BCR-ABL o FLT3, por ejemplo): deben haber transcurrido 7 días desde la finalización de la terapia. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe ser discutida con el Presidente del Estudio.
  • Inmunoterapia: al menos 6 semanas después de la administración de cualquier tipo de inmunoterapia, incluidas, entre otras, vacunas contra tumores, terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR), otra terapia con células efectoras inmunitarias o inhibidores de puntos de control.
  • Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal. (Consulte la tabla en la página de inicio de DVL que enumera las vidas medias de los anticuerpos monoclonales: https://members.childrensoncologygroup).
  • Trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT): los pacientes que han recibido HSCT son elegibles, pero deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

    • HSCT autólogo > 60 días de ingreso al estudio
    • HSCT alogénico > 90 días de ingreso al estudio
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
    • Se permiten dosis estables o de destete de inhibidores de la calcineurina siempre que no haya evidencia de EICH activa.
  • Los participantes deben tener un área de superficie corporal (BSA) ≥ 0,4 m2.
  • Estado de rendimiento:

    --Lansky > 50 para individuos < 16 años; Karnofsky > 50 % para individuos ≥ 16 años (Ver Apéndice A).

  • Los participantes deben tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

    • Bilirrubina directa ≤1.5 X límite superior normal institucional (ULN).
    • Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN para la edad y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x ULN para la edad. Los pacientes con infiltración leucémica del hígado deben tener AST y ALT < 5 x ULN para la edad.
    • Creatinina por debajo del LSN institucional o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • Fracción de eyección del ecocardiograma ≥50%. Se debe obtener un ecocardiograma mientras el paciente no esté recibiendo medicamentos cardiotrópicos (p. ej., presores o reductores de la poscarga).
  • QTcF < 450 ms en el ECG de detección.
  • Saturación de oxígeno ≥ 90% por oximetría de pulso sin administración de oxígeno suplementario.
  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada antes de la inscripción.
  • Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 21 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, documentado mediante un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.

Criterio de exclusión:

  • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de ribociclib, everolimus o dexametasona (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
  • Individuos con leucemia del SNC 3 al momento de ingresar al estudio. Se permiten antecedentes de enfermedad del SNC 3 siempre que el paciente cumpla con los criterios de elegibilidad (SNC 1 o 2) al momento de la inscripción.
  • Individuos con síndrome de Down.
  • Tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF):

    • De acción prolongada (p. ej., Neulasta) dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
    • De acción corta (p. ej., Neupogen) dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio
  • Tratamiento con un agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, o 3 vidas medias, lo que sea más largo.
  • Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.
  • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros (Consulte el Apéndice C para ver la lista de medicamentos prohibidos)
    • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el EKG de detección (usando la corrección de Fridericia)
  • Exposición previa a un inhibidor de CDK4/6
  • El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio (consulte el Apéndice C para conocer los medicamentos prohibidos):

    • Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
    • Medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
    • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
  • Pacientes refractarios a transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.
  • El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
  • Pacientes con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas que presenten signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
  • Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH.
  • Pacientes con infección activa por hepatitis A, B o C; o se sabe que es positivo para HCV RNA o HBsAg (antígeno de superficie de HBV); no se requieren pruebas de referencia para la hepatitis viral.
  • Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Las siguientes no se consideran cirugía mayor a efectos de elegibilidad: biopsia de tumor, inserción de una sonda de alimentación gástrica, acceso venoso central.
  • Individuos con enfermedades, enfermedades, trastornos psiquiátricos o problemas sociales concurrentes significativos que comprometerían la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferirían con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
  • Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente (que no sea ALL) no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias:

    • Las personas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
    • Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
  • Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Ribociclib (RIBO) + Dexametasona (DEX)
  • Ribociclib administrado diariamente durante 21 días consecutivos
  • Dexametasona administrada por vía intravenosa los días 1 a 5 y nuevamente los días 11 a 15
Ribociclib, bloquea un tipo específico de proteína llamada quinasa dependiente de ciclina (CDK)
Otros nombres:
  • LEE011
Los corticosteroides se usan comúnmente para tratar la ALL.
Experimental: RIBO + Everolimus (EVE) + DEX
  • Ribociclib administrado diariamente durante 21 días consecutivos
  • Dexametasona administrada por vía intravenosa los días 1 a 5 y nuevamente los días 11 a 15
  • Everolimus administrado diariamente durante 21 días consecutivos
Ribociclib, bloquea un tipo específico de proteína llamada quinasa dependiente de ciclina (CDK)
Otros nombres:
  • LEE011
Los corticosteroides se usan comúnmente para tratar la ALL.
Everolimus es un inhibidor de mTOR. La inhibición de mTOR bloquea la traducción de genes que regulan la proliferación de células cancerosas
Otros nombres:
  • Zortress
Experimental: RIBO + EVE+ DEX (expansión de dosis)
  • Ribociclib administrado diariamente durante 21 días consecutivos. Dosificación en RDE
  • Dexametasona administrada por vía intravenosa los días 1 a 5 y nuevamente los días 11 a 15
  • Everolimus administrado diariamente durante 21 días consecutivos. Dosificación en RDE
Ribociclib, bloquea un tipo específico de proteína llamada quinasa dependiente de ciclina (CDK)
Otros nombres:
  • LEE011
Los corticosteroides se usan comúnmente para tratar la ALL.
Everolimus es un inhibidor de mTOR. La inhibición de mTOR bloquea la traducción de genes que regulan la proliferación de células cancerosas
Otros nombres:
  • Zortress

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Análisis farmacocinético - AUC(0-24hr):
Periodo de tiempo: 3 años
Las muestras de sangre obtenidas para el análisis farmacocinético (FC) se utilizarán para describir cómo los sujetos humanos distribuyen y metabolizan los fármacos del estudio. Las muestras para el análisis farmacocinético se obtendrán durante el ciclo 1 de todas las cohortes. El área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas (AUC(0-24 h)) es una medida de la exposición de un sujeto a los fármacos del estudio.
3 años
Análisis farmacocinético - Cmax
Periodo de tiempo: 3 años
Las muestras de sangre obtenidas para el análisis farmacocinético (FC) se utilizarán para describir cómo los sujetos humanos distribuyen y metabolizan los fármacos del estudio. Las muestras para el análisis farmacocinético se obtendrán durante el ciclo 1 de todas las cohortes. La concentración máxima observada (Cmax) se determinará a partir de los datos de concentración plasmática
3 años
Análisis farmacocinético - Tmax
Periodo de tiempo: 3 años
Las muestras de sangre obtenidas para el análisis farmacocinético (FC) se utilizarán para describir cómo los sujetos humanos distribuyen y metabolizan los fármacos del estudio. Las muestras para el análisis farmacocinético se obtendrán durante el ciclo 1 de todas las cohortes. El tiempo de la primera observación de Cmax (tmax) se determinará a partir de los datos de concentración plasmática
3 años
Evaluaciones de toxicidad
Periodo de tiempo: 3 años
La experiencia de toxicidad de los sujetos del estudio se informará y calificará según su gravedad utilizando la versión 5 de CTCAE. Estos datos contribuirán a determinar la dosis máxima tolerada (MTD)
3 años
Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: 3 años
Esta dosis, determinada por la revisión de los datos de toxicidad, definirá la dosis más alta tolerable en esta población de pacientes.
3 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 3 años
Se informará sobre la actividad antileucémica preliminar de las combinaciones de ribociclib, everolimus y dexametasona. Las evaluaciones de la médula ósea y el líquido cefalorraquídeo se realizarán al final de cada ciclo. ORR se definirá como el número de pacientes que experimenten remisión completa (CR), remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta (CRp), remisión completa con recuperación de recuento incompleta (CRi) y respuesta parcial.
3 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Andrew E Place, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

30 de enero de 2019

Finalización primaria (Actual)

4 de marzo de 2023

Finalización del estudio (Estimado)

30 de septiembre de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de noviembre de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de noviembre de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

14 de noviembre de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

14 de febrero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Descripción del plan IPD

El Dana-Farber/Harvard Cancer Center fomenta y apoya el intercambio responsable y ético de datos de ensayos clínicos. Los datos de participantes no identificados del conjunto de datos de investigación final utilizados en el manuscrito publicado solo pueden compartirse bajo los términos de un Acuerdo de uso de datos. Las solicitudes pueden dirigirse a: [información de contacto del patrocinador-investigador o su designado]. El protocolo y el plan de análisis estadístico estarán disponibles en Clinicaltrials.gov solo según lo requiera la regulación federal o como condición de premios y acuerdos que respalden la investigación.

Marco de tiempo para compartir IPD

Los datos no se pueden compartir antes de 1 año después de la fecha de publicación.

Criterios de acceso compartido de IPD

Las solicitudes pueden dirigirse a: [información de contacto del patrocinador-investigador o su designado].

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Ribociclib

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