Ribociclib 联合依维莫司和地塞米松治疗复发性 ALL

纳入标准：

• 年龄 > 12 个月（365 天）且≤ 30 岁

• 经组织学证实诊断为 1) 复发或难治性 ALL 或 2) 淋巴母细胞危象中的 CML（必须至少 2 线 TKI 治疗失败）

  • 原发难治性疾病：至少两次诱导尝试后疾病持续存在
  • 复发性疾病：第二次或随后的复发，或任何对挽救性化疗无效的复发
• 通过形态学、免疫组织化学研究、流式细胞术、核型、细胞遗传学检测（如荧光原位杂交 (FISH) 或其他分子研究）评估，参与者的骨髓必须在骨髓抽吸物或活检样本中明确鉴定出≥ 1% 的淋巴母细胞.
• 患有 CNS1 或 CNS2 疾病的参与者符合条件。 孤立性 CNS 复发或 CNS 3 疾病的患者不符合条件。 （有关 CNS 状态的定义，请参阅第 12.4 节）
• 在进入本研究之前，参与者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复，并满足以下所有标准：
• 皮质类固醇：自完成全身性皮质类固醇给药后必须经过 14 天。 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量（例如，在麻醉期间）、局部应用（例如，用于皮疹）、吸入喷雾（例如，用于阻塞性气道疾病、哮喘）、滴眼液或局部注射（例如，关节内注射） )

• 骨髓抑制化疗：骨髓抑制治疗完成后必须经过 14 天。 个人可能在 14 天内接受过以下任何药物而没有“清除”期：

  • 标准维持治疗，而不是皮质类固醇（长春新碱、6MP、低剂量甲氨蝶呤）
  • 羟基脲
  • 使用甲氨蝶呤、氢化可的松和/或阿糖胞苷进行鞘内化疗。

• 放射治疗 (XRT)：

  • 全身照射 (TBI) 或颅脑放射治疗：必须在进入研究前 90 天以上完成
  • 用于绿色瘤的 XRT 不需要清除期。
  • 姑息性 XRT 不需要冲洗
• 小分子抑制剂（例如 BCR-ABL 或 FLT3 抑制剂）：治疗完成后必须经过 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 此间隔的持续时间必须与研究主席讨论。
• 免疫疗法：任何类型的免疫疗法给药后至少 6 周，包括但不限于肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 (CAR) 疗法、其他免疫效应细胞疗法或检查点抑制剂。
• 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体至少有 3 个半衰期。 （参见 DVL 主页上列出单克隆抗体半衰期的表格：https://members.childrensoncologygroup）。

• 既往造血干细胞移植 (HSCT)：接受过 HSCT 的患者符合条件，但必须满足以下所有条件：

  • 自体 HSCT > 研究进入 60 天
  • 同种异体 HSCT > 进入研究 90 天
  • 没有移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据
  • 如果没有活动性 GVHD 的证据，则允许断奶或稳定剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂。
• 参与者的体表面积 (BSA) 必须≥ 0.4 m2。

• 性能状态：

  --Lansky > 50 个人 < 16 岁;对于 ≥ 16 岁的个体，Karnofsky > 50%（见附录 A）。

• 参与者必须具有以下实验室值定义的足够器官功能：

  • 直接胆红素≤1.5 X 机构正常上限 (ULN)。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x ULN 适合年龄，天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3 x ULN 适合年龄。 患有肝脏白血病浸润的患者必须具有 AST 和 ALT < 5 x ULN 的年龄。
  • 肌酐低于机构 ULN 或肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。
• 超声心动图射血分数≥50%。 超声心动图必须在患者未接受强心药物（例如升压药或后负荷降低药）时获得。
• 筛选心电图 QTcF < 450 毫秒。
• 在没有补充氧气的情况下通过脉搏血氧仪测定的氧饱和度≥ 90%。
• 有生育能力的女性患者必须在入组前确认尿液或血清妊娠试验阴性。
• 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后的 21 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 理解和/或患者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）提供知情同意的意愿，使用机构批准的知情同意程序记录。

排除标准：

• 可能显着改变瑞博西尼、依维莫司或地塞米松吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 进入研究时患有 CNS 3 白血病的个体。 只要患者在入组时符合资格标准（CNS 1 或 2），就允许有 CNS 3 病史。
• 患有唐氏综合症的人。

• 造血生长因子 (G-CSF) 治疗：

  • 进入研究前 14 天内服用长效药物（例如 Neulasta）
  • 进入研究前 7 天内服用短效药物（例如 Neupogen）
• 在进入研究后 28 天内或 3 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
• 如果计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法，则患者将被排除在外。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 心肌病
  • 有临床意义的心律失常（例如 室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞）

• 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：

  • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或显着/症状性心动过缓病史。
  • 伴随使用已知有延长 QT 间期风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物（在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）或用安全的替代药物替代（违禁药物清单见附录 C）
  • 无法确定筛查心电图的 QTcF 间期（使用 Fridericia 校正）
• 先前接触过 CDK4/6 抑制剂

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物治疗前 7 天停药（有关禁用药物的信息，请参阅附录 C）：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂。
• 对红细胞或血小板输注无效的患者。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
• 患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染的患者，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善。
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；不需要进行 HIV 基线检测。
• 已知患有活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染的患者；或已知 HCV RNA 或 HBsAg（HBV 表面抗原）呈阳性；不需要对病毒性肝炎进行基线检测。
• 在研究药物首次给药后 2 周内进行过大手术。 就资格而言，以下不被视为大手术：肿瘤活检、胃饲管插入、中心静脉通路。
• 患有严重并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题的个人，这些疾病会损害患者的安全或依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释。

• 具有不同恶性肿瘤病史（ALL 除外）的个人不符合资格，但以下情况除外：

  • 如果个人至少 5 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则他们符合条件。
  • 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在外