Ribociclib v kombinaci s everolimem a dexamethasonem u recidivující ALL

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 12 měsíců (365 dní) a ≤ 30 let

• Histologicky potvrzená diagnóza buď 1) relabující nebo refrakterní ALL nebo 2) CML v lymfoidní blastické krizi (musí selhat alespoň 2 linie terapie TKI)

  • Primární refrakterní onemocnění: Přetrvávající onemocnění po nejméně dvou pokusech o indukci
  • Recidivující onemocnění: Druhý nebo následující relaps nebo jakýkoli relaps refrakterní na záchrannou chemoterapii
• Účastníci musí mít kostní dřeň s ≥ 1 % lymfoblastů definitivně identifikovaných buď na aspirátu kostní dřeně nebo bioptickém vzorku, jak bylo hodnoceno morfologií, imunohistochemickými studiemi, průtokovou cytometrií, karyotypem, cytogenetickým testováním, jako je fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo jinými molekulárními studiemi. .
• Způsobilí jsou účastníci s onemocněním CNS1 nebo CNS2. Pacienti s izolovaným relapsem CNS nebo onemocněním CNS 3 nejsou vhodní. (Definice stavu CNS jsou uvedeny v části 12.4)
• Účastníci se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie a splnit všechna následující kritéria:
• Kortikosteroidy: Od ukončení systémové aplikace kortikosteroidů musí uplynout 14 dní. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázové dávky (např. během anestezie), lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest, astma), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární )

• Myelosupresivní chemoterapie: Od ukončení myelosupresivní terapie musí uplynout 14 dní. Jednotlivci mohli během 14 dnů bez „vymývacího“ období dostat některý z následujících léků:

  • Standardní udržovací léčba, jiná než kortikosteroidy (vinkristin, 6MP, nízká dávka methotrexátu)
  • Hydroxymočovina
  • Intratekální chemoterapie s methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem.

• Radiační terapie (XRT):

  • Celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniální radiační terapie: Musí být dokončeno více než 90 dní před vstupem do studie
  • XRT pro chloroma nevyžaduje vymývací období.
  • Paliativní XRT nevyžaduje vymývání
• Inhibitory s malou molekulou (například inhibitory BCR-ABL nebo FLT3): Od ukončení léčby musí uplynout 7 dní. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
• Imunoterapie: Nejméně 6 týdnů po podání jakéhokoli typu imunoterapie, včetně, ale bez omezení, nádorových vakcín, terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR), jiné terapie imunitních efektorových buněk nebo inhibitorů kontrolních bodů.
• Monoklonální protilátky: Minimálně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky. (Viz tabulku na domovské stránce DVL se seznamem poločasů monoklonálních protilátek: https://members.childrensoncologygroup).

• Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT): Pacienti, kteří podstoupili HSCT, jsou způsobilí, ale musí splňovat všechny následující podmínky:

  • Autologní HSCT > 60 dnů od vstupu do studie
  • Alogenní HSCT > 90 dnů od vstupu do studie
  • Žádný důkaz choroby štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Odstavení nebo stabilní dávky kalcineurinových inhibitorů jsou povoleny za předpokladu, že neexistuje důkaz o aktivní GVHD.
• Účastníci musí mít tělesný povrch (BSA) ≥ 0,4 m2.

• Stav výkonu:

  --Lanský > 50 pro jednotlivce < 16 let; Karnofsky > 50 % pro jedince ≥ 16 let (viz příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními hodnotami:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • Alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN pro věk a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN pro věk. Pacienti s leukemickou infiltrací jater musí mít AST a ALT < 5 x ULN pro daný věk.
  • Kreatinin pod ústavní ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Echokardiogramová ejekční frakce ≥50 %. Echokardiogram musí být proveden, pokud pacient nedostává kardiotropní léky (např. presory nebo přípravky na snížení zátěže).
• QTcF < 450 ms na screeningovém EKG.
• Saturace kyslíkem ≥ 90 % při pulzní oxymetrii bez podávání doplňkového kyslíku.
• U pacientek ve fertilním věku musí být před zařazením potvrzen negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 21 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a/nebo ochota pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, je-li nezletilý) poskytnout informovaný souhlas, zdokumentovaná pomocí institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci ribociklibu, everolimu nebo dexametazonu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Jedinci s leukémií CNS 3 v době vstupu do studie. Anamnéza onemocnění CNS 3 je přípustná, pokud pacient splňuje kritéria způsobilosti (CNS 1 nebo 2) v době zařazení.
• Jedinci s Downovým syndromem.

• Léčba hematopoetickými růstovými faktory (G-CSF):

  • Dlouhodobě působící (např. Neulasta) během 14 dnů před vstupem do studie
  • Krátkodobě působící (např. Neupogen) během 7 dnů před vstupem do studie
• Léčba zkoumanou látkou do 28 dnů od vstupu do studie nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje plán na podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během období studie.

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Kardiomyopatie
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)

• Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
  • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (Seznam zakázaných léků naleznete v příloze C)
  • Neschopnost určit QTcF interval na screeningovém EKG (pomocí Fridericiovy korekce)
• Předchozí expozice inhibitoru CDK4/6

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej vysadit 7 dní před zahájením studie (zakázané léky naleznete v příloze C):

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
• Pacienti refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají infekci virem lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní infekci hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV); základní vyšetření na virovou hepatitidu není vyžadováno.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů po první dávce studovaných léků. Následující operace se pro účely způsobilosti nepovažují za velký chirurgický výkon: Biopsie nádoru, zavedení žaludeční sondy pro výživu, centrální žilní vstup.
• Jedinci s významným souběžným onemocněním, nemocí, psychiatrickou poruchou nebo sociálním problémem, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo compliance, narušil souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.

• Jedinci s anamnézou jiné malignity (jiné než ALL) nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností:

  • Jedinci jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
  • Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy