Ribociclib in Kombination mit Everolimus und Dexamethason bei rezidivierter ALL

Einschlusskriterien:

• Alter > 12 Monate (365 Tage) und ≤ 30 Jahre

• Histologisch bestätigte Diagnose von entweder 1) rezidivierter oder refraktärer ALL oder 2) CML in lymphoider Blastenkrise (es müssen mindestens 2 Linien der TKI-Therapie fehlgeschlagen sein)

  • Primäre refraktäre Erkrankung: Persistierende Erkrankung nach mindestens zwei Induktionsversuchen
  • Rückfall: Zweiter oder nachfolgender Rückfall oder jeder Rückfall, der auf eine Salvage-Chemotherapie nicht anspricht
• Die Teilnehmer müssen Knochenmark mit ≥ 1 % Lymphoblasten haben, die entweder auf einem Knochenmarkaspirat oder einer Biopsieprobe eindeutig identifiziert wurden, wie durch Morphologie, immunhistochemische Studien, Durchflusszytometrie, Karyotyp, zytogenetische Tests wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder andere molekulare Studien beurteilt .
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer CNS1- oder CNS2-Erkrankung. Patienten mit isoliertem ZNS-Rezidiv oder einer CNS-3-Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. (Siehe Abschnitt 12.4 für Definitionen des ZNS-Status)
• Die Teilnehmer müssen sich vor der Teilnahme an dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben und alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Kortikosteroide: Seit Abschluss der systemischen Kortikosteroidgabe müssen 14 Tage vergangen sein. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen (z. B. während der Anästhesie), topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Asthma), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikuläre Injektionen). )

• Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen 14 Tage vergangen sein. Personen können innerhalb von 14 Tagen ohne „Auswaschphase“ eines der folgenden Medikamente erhalten haben:

  • Standard-Erhaltungstherapie, außer Kortikosteroiden (Vincristin, 6MP, niedrig dosiertes Methotrexat)
  • Hydroxyharnstoff
  • Intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin.

• Strahlentherapie (XRT):

  • Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder kraniale Strahlentherapie: Muss mehr als 90 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen worden sein
  • XRT für Chlorom erfordert keine Auswaschphase.
  • Palliative XRT erfordert keine Auswaschung
• Niedermolekulare Hemmer (z. B. BCR-ABL- oder FLT3-Hemmer): Seit Abschluss der Therapie müssen 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
• Immuntherapie: Mindestens 6 Wochen nach der Verabreichung jeder Art von Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumorimpfstoffe, Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), andere Immuneffektorzelltherapien oder Checkpoint-Inhibitoren.
• Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers. (Siehe Tabelle auf der DVL-Homepage mit den Halbwertszeiten monoklonaler Antikörper: https://members.childrensoncologygroup).

• Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): Patienten, die eine HSCT erhalten haben, sind berechtigt, müssen aber alle folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Autologe HSCT > 60 Tage vor Studieneintritt
  • Allogene HSCT > 90 Tage nach Studieneintritt
  • Kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
  • Entwöhnung oder stabile Dosen von Calcineurin-Inhibitoren sind zulässig, sofern kein Hinweis auf eine aktive GVHD vorliegt.
• Die Teilnehmer müssen eine Körperoberfläche (BSA) ≥ 0,4 m2 haben.

• Performanz Status:

  --Lansky > 50 für Personen < 16 Jahre; Karnofsky > 50 % für Personen ≥ 16 Jahre (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die durch die folgenden Laborwerte definiert ist:

  • Direktes Bilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN für das Alter und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x ULN für das Alter. Patienten mit leukämischer Infiltration der Leber müssen AST und ALT < 5 x ULN für das Alter haben.
  • Kreatinin unterhalb des institutionellen ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Echokardiogramm-Ejektionsfraktion ≥50 %. Das Echokardiogramm muss erstellt werden, während der Patient keine kardiotropen Medikamente (z. B. Pressoren oder Nachlastreduzierer) erhält.
• QTcF < 450 ms im Screening-EKG.
• Sauerstoffsättigung ≥ 90 % durch Pulsoximetrie ohne Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
• Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während dieser Studie nicht zu stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder der Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung zu erteilen, dokumentiert durch ein institutionell genehmigtes Verfahren der informierten Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Ribociclib, Everolimus oder Dexamethason signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Personen mit ZNS-3-Leukämie zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Die Vorgeschichte einer CNS-3-Erkrankung ist zulässig, solange der Patient zum Zeitpunkt der Registrierung die Zulassungskriterien (CNS 1 oder 2) erfüllt.
• Menschen mit Down-Syndrom.

• Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF):

  • Langzeitwirkung (z. B. Neulasta) innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt
  • Kurzwirksam (z. B. Neupogen) innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn geplant ist, während des Studienzeitraums eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Kardiomyopathie
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)

• Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

  • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
  • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (Siehe Anhang C für eine Liste der verbotenen Medikamente)
  • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall beim Screening-EKG zu bestimmen (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
• Vorherige Exposition gegenüber einem CDK4/6-Inhibitor

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (siehe Anhang C für verbotene Medikamente):

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, die überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
• Patienten, die auf Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen nicht ansprechen.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Patienten mit systemischer Pilz-, bakterieller, viraler oder anderer Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweisen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben; Basistests auf HIV sind nicht erforderlich.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine aktive Hepatitis A-, B- oder C-Infektion haben; oder bekanntermaßen positiv für HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen); Baseline-Tests für Virushepatitis sind nicht erforderlich.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation. Folgendes gilt nicht als größere Operation im Sinne der Förderfähigkeit: Tumorbiopsie, Einlage einer Magensonde, zentralvenöser Zugang.
• Personen mit erheblichen gleichzeitigen Krankheiten, Krankheiten, psychiatrischen Störungen oder sozialen Problemen, die die Patientensicherheit oder -compliance beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würden.

• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität (außer ALL) sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig:

  • Personen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität aufweisen.
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen