Ribociclib in combinazione con Everolimus e desametasone nella LAL recidivante

Criterio di inclusione:

• Età > 12 mesi (365 giorni) e ≤ 30 anni

• Diagnosi istologicamente confermata di 1) LLA recidivante o refrattaria o 2) LMC in crisi blastica linfoide (deve aver fallito almeno 2 linee di terapia TKI)

  • Malattia refrattaria primaria: malattia persistente dopo almeno due tentativi di induzione
  • Malattia recidivante: seconda o successiva recidiva, o qualsiasi recidiva refrattaria alla chemioterapia di salvataggio
• I partecipanti devono avere un midollo osseo con ≥ 1% di linfoblasti identificati in modo definitivo su un aspirato di midollo osseo o su un campione di biopsia, come valutato da morfologia, studi immunoistochimici, citometria a flusso, cariotipo, test citogenetici come l'ibridazione in situ fluorescente (FISH) o altri studi molecolari .
• I partecipanti con malattia CNS1 o CNS2 sono ammissibili. I pazienti con recidiva isolata del sistema nervoso centrale o malattia del sistema nervoso centrale 3 non sono idonei. (Fare riferimento alla Sezione 12.4 per le definizioni dello stato del SNC)
• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio e soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Corticosteroidi: devono essere trascorsi 14 giorni dal completamento della somministrazione sistemica di corticosteroidi. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole (ad es. durante l'anestesia), applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree, asma), colliri o iniezioni locali (ad es. )

• Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorsi 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva. Gli individui possono aver ricevuto uno dei seguenti farmaci entro 14 giorni senza un periodo di "wash-out":

  • Terapia di mantenimento standard, diversa dai corticosteroidi (vincristina, 6MP, metotrexato a basso dosaggio)
  • Idrossiurea
  • Chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina.

• Radioterapia (XRT):

  • Irradiazione corporea totale (TBI) o radioterapia cranica: deve essere stata completata più di 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • XRT per il cloroma non richiede un periodo di washout.
  • XRT palliativo non richiede un lavaggio
• Inibitori di piccole molecole (ad esempio inibitori BCR-ABL o FLT3): devono essere trascorsi 7 giorni dal completamento della terapia. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la Cattedra di studio.
• Immunoterapia: almeno 6 settimane dopo la somministrazione di qualsiasi tipo di immunoterapia, inclusi, ma non limitati a, vaccini tumorali, terapia del recettore chimerico dell'antigene (CAR), altra terapia con cellule effettrici immunitarie o inibitori del checkpoint.
• Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale. (Vedere la tabella sulla home page di DVL che elenca le emivite degli anticorpi monoclonali: https://members.childrensoncologygroup).

• Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT): i pazienti che hanno ricevuto HSCT sono idonei, ma devono soddisfare tutte le seguenti condizioni:

  • HSCT autologo> 60 giorni dall'ingresso nello studio
  • HSCT allogenico> 90 giorni dall'ingresso nello studio
  • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
  • Sono consentite dosi di svezzamento o stabili di inibitori della calcineurina a condizione che non vi siano prove di GVHD attiva.
• I partecipanti devono avere una superficie corporea (BSA) ≥ 0,4 m2.

• Lo stato della prestazione:

  --Lansky > 50 per gli individui < 16 anni; Karnofsky > 50% per individui di età ≥ 16 anni (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio:

  • Bilirubina diretta ≤1,5 ​​X limite superiore istituzionale della norma (ULN).
  • Alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN per età e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x ULN per età. I pazienti con infiltrazione leucemica del fegato devono avere AST e ALT < 5 x ULN per l'età.
  • Creatinina al di sotto dell'ULN istituzionale o clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Frazione di eiezione dell'ecocardiogramma ≥50%. L'ecocardiogramma deve essere ottenuto mentre il paziente non sta ricevendo farmaci cardiotropi (ad esempio pressori o riduttori del postcarico).
• QTcF < 450 ms all'ECG di screening.
• Saturazione di ossigeno ≥ 90% mediante pulsossimetria senza somministrazione di ossigeno supplementare.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato prima dell'arruolamento.
• Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, documentato attraverso una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.

Criteri di esclusione:

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di ribociclib, everolimus o desametasone (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Individui con leucemia CNS 3 al momento dell'ingresso nello studio. La storia della malattia del SNC 3 è consentita purché il paziente soddisfi i criteri di ammissibilità (CNS 1 o 2) al momento dell'arruolamento.
• Soggetti con sindrome di Down.

• Trattamento con fattori di crescita ematopoietici (G-CSF):

  • A lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • A breve durata d'azione (ad es. Neupogen) entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento con un agente sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.

• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)

• Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

  • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia significativa/sintomatica.
  • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (Vedi Appendice C per l'elenco dei farmaci proibiti)
  • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF sullo screening ECG (utilizzando la correzione di Fridericia)
• Precedente esposizione a un inibitore CDK4/6

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere l'Appendice C per i farmaci proibiti):

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Farmaci con una finestra terapeutica ristretta che sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
• Pazienti refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo che presentano segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
• Pazienti noti per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV.
• Pazienti noti per avere un'infezione attiva da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV); non è richiesto il test di base per l'epatite virale.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio. Non sono considerati interventi chirurgici maggiori ai fini dell'ammissibilità: biopsia tumorale, inserimento di un sondino gastrico, accesso venoso centrale.
• Individui con significative malattie concomitanti, malattie, disturbi psichiatrici o problemi sociali che potrebbero compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.

• Gli individui con una storia di un tumore maligno diverso (diverso da TUTTI) non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • Gli individui sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Sono escluse le donne incinte o che allattano