Ribociclib i kombination med Everolimus og Dexamethason ved recidiverende ALL

Inklusionskriterier:

• Alder > 12 måneder (365 dage) og ≤ 30 år

• Histologisk bekræftet diagnose af enten 1) recidiverende eller refraktær ALL eller 2) CML i lymfoid blastkrise (skal have fejlet mindst 2 linjers TKI-behandling)

  • Primær refraktær sygdom: Vedvarende sygdom efter mindst to induktionsforsøg
  • Tilbagefaldende sygdom: Andet eller efterfølgende tilbagefald, eller ethvert tilbagefald, der er modstandsdygtigt over for at redde kemoterapi
• Deltagerne skal have knoglemarv med ≥ 1 % lymfoblaster, der er endeligt identificeret enten på en knoglemarvsaspirat- eller biopsiprøve, som vurderet ved morfologi, immunhistokemiske undersøgelser, flowcytometri, karyotype, cytogenetisk test såsom fluorescerende in situ hybridisering (FISH) eller andre molekylære undersøgelser .
• Deltagere med CNS1 eller CNS2 sygdom er kvalificerede. Patienter med isoleret CNS-tilbagefald eller CNS 3-sygdom er ikke kvalificerede. (Se afsnit 12.4 for definitioner af CNS-status)
• Deltagerne skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse og opfylde alle følgende kriterier:
• Kortikosteroider: Der skal være gået 14 dage siden afslutningen af ​​systemisk kortikosteroidadministration. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser (f.eks. under anæstesi), topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. mod obstruktive luftvejssygdomme, astma), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære )

• Myelosuppressiv kemoterapi: Der skal være gået 14 dage siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan have modtaget nogen af ​​følgende medicin inden for 14 dage uden en "udvaskningsperiode":

  • Standard vedligeholdelsesbehandling, bortset fra kortikosteroider (vincristin, 6MP, lavdosis methotrexat)
  • Hydroxyurinstof
  • Intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin.

• Strålebehandling (XRT):

  • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniel strålebehandling: Skal være afsluttet mere end 90 dage før studiestart
  • XRT for chlorom kræver ikke en udvaskningsperiode.
  • Palliativ XRT kræver ikke en udvaskning
• Små molekylehæmmere (f.eks. BCR-ABL eller FLT3 hæmmere): Der skal være gået 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
• Immunterapi: Mindst 6 uger efter administration af enhver form for immunterapi, herunder, men ikke begrænset til, tumorvacciner, kimær antigenreceptor (CAR) behandling, anden immuneffektorcelleterapi eller checkpoint-hæmmere.
• Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof. (Se tabel på DVL-hjemmesiden, der viser halveringstider for monoklonale antistoffer: https://members.childrensoncologygroup).

• Tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): Patienter, der har modtaget HSCT, er kvalificerede, men skal opfylde alle følgende betingelser:

  • Autolog HSCT > 60 dage efter studiestart
  • Allogen HSCT > 90 dage efter studiestart
  • Ingen tegn på graft-versus-host-disease (GVHD)
  • Fravænning eller stabile doser af calcineurinhæmmere er tilladt, forudsat at der ikke er tegn på aktiv GVHD.
• Deltagerne skal have et kropsoverfladeareal (BSA) ≥ 0,4 m2.

• Ydeevnestatus:

  --Lansky > 50 for personer under 16 år; Karnofsky > 50 % for personer ≥ 16 år (se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

  • Direkte bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  • Alanin aminotransferase (ALT) < 3 x ULN for alder og aspartat aminotransferase (AST) < 3 x ULN for alder. Patienter med leukæmiinfiltration af leveren skal have ASAT og ALAT < 5 x ULN for alder.
  • Kreatinin under institutionel ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Ekkokardiogram ejektionsfraktion ≥50%. Ekkokardiogram skal tages, mens patienten ikke får kardiotropiske lægemidler (f.eks. pressorer eller afterload-reducere).
• QTcF < 450 ms på screening-EKG.
• Iltmætning ≥ 90 % ved pulsoximetri uden administration af supplerende ilt.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.
• Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og/eller patientens (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) vilje til at give informeret samtykke, dokumenteret ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Svækkelse af mave-tarm-funktion eller mave-tarm-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​ribociclib, everolimus eller dexamethason (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Personer med CNS 3 leukæmi på tidspunktet for studiestart. Anamnese med CNS 3-sygdom er tilladt, så længe patienten opfylder berettigelseskriterierne (CNS 1 eller 2) på tidspunktet for indskrivning.
• Personer med Downs syndrom.

• Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer (G-CSF):

  • Langtidsvirkende (f.eks. Neulasta) inden for 14 dage før studiestart
  • Korttidsvirkende (f.eks. Neupogen) inden for 7 dage før studiestart
• Behandling med et forsøgsmiddel inden for 28 dage efter undersøgelsens start eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
• Patienter vil blive udelukket, hvis der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Kardiomyopati
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)

• Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, anamnese med hjertesvigt eller historik med signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin (Se bilag C for liste over forbudte medicin)
  • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet ved screening af EKG (ved hjælp af Fridericias korrektion)
• Forudgående eksponering for en CDK4/6-hæmmer

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​de følgende medikamenter og kan ikke seponeres 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet (se appendiks C for forbudt medicin):

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Medicin med et snævert terapeutisk vindue, der overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
• Patienter, der er modstandsdygtige over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Patienter med systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
• Patienter, der vides at have infektion med human immundefektvirus (HIV); baseline test for HIV er ikke påkrævet.
• Patienter, der vides at have aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overfladeantigen); baseline test for viral hepatitis er ikke påkrævet.
• Større operation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin. Følgende betragtes ikke som større operationer af hensyn til berettigelse: Tumorbiopsi, indsættelse af en gastrisk ernæringssonde, central venøs adgang.
• Personer med betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, der ville kompromittere patientsikkerhed eller compliance, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.

• Personer med en historie med en anden malignitet (andre end ALLE) er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder:

  • Individer er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
  • Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket