Monoterapia con NHS-IL12 y en combinación con M7824 en sarcoma de Kaposi avanzado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Participantes con sarcoma de Kaposi (KS) comprobado por biopsia (confirmado en el Laboratorio de Patología, CCR)

• KS que requiere terapia sistémica, con antecedentes de terapia previa:

  • KS T1 o T0 KS lo suficientemente extendido como para recomendar una terapia sistémica, o KS que afecta la calidad de vida debido a síntomas locales o angustia psicológica

O

• Participantes con KS con una respuesta inadecuada a la doxorrubicina liposomal, paclitaxel, otra quimioterapia sistémica (ya sea enfermedad progresiva o enfermedad estable después de 3 o más ciclos) o inmunoterapia (enfermedad progresiva)

  • Se requerirá un período de lavado sin tratamiento de 2 semanas desde la última quimioterapia y 4 semanas desde la última inmunoterapia, otro tratamiento sistémico con un agente biológico o terapia con anticuerpos monoclonales.
  • Resolución de la toxicidad de la terapia previa a un grado menor o igual a 1.
  • Al menos cinco lesiones cutáneas de SK medibles sin radiación local previa, tratamiento quirúrgico o citotóxico intralesional que impida la evaluación de la respuesta para esa lesión.
  • Enfermedad medible según los criterios propuestos por el Comité de Oncología del AIDS Clinical Trials Group (ACTG) para el KS
  • Los participantes pueden ser VIH positivos o negativos.
  • TAR para participantes VIH+ durante 8 o más semanas antes del ingreso con una carga viral del VIH de <400 copias/ml en la selección y un recuento de células T CD4+ de >= 50 células/microlitro, ya que esto puede esperarse si los participantes han recibido varios ciclos de quimioterapia .
  • Edad mayor o igual a 18 años.
  • Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60%).
  • Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:
• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
• plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
• bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales; O <3X ULN institucional para el síndrome de Gilbert o inhibidores de la proteasa del VIH; O <5X ULN y bilirrubina directa <0,7 mg/dL para participantes en régimen de VIH que contiene atazanavir
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• hemoglobina mayor o igual a 9g/dL

• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >30 ml/min/1,73 m^2 según lo estimado por Cockroft-Gault de recolección de orina de 24 horas para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional

  • Ración normalizada internacional (INR) normal, TP menor o igual a 1,5 X ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) menor o igual a 1,5 X ULN
  • Se desconocen los efectos de NHS-IL12 y M7824 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento y aceptar informar inmediatamente al médico tratante si quedan embarazadas. Además, existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M7824 y/o NHS-IL12, por lo tanto, las mujeres participantes deben aceptar interrumpir la lactancia si reciben tratamiento con estos agentes.
  • Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio ya que los efectos de NHS-IL12 y M7824 tienen efectos teratogénicos o abortivos potenciales.
• KS grave (como el KS pulmonar sintomático) que podría poner en peligro la vida si progresa durante 2 a 4 semanas
• Sitios con sangrado activo causados ​​por KS visceral.
• Sujetos que no están dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica
• Participantes que están sangrando activamente o que requieren transfusiones en las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Participantes con antecedentes de hemorragia, diátesis o eventos hemorrágicos importantes recientes en un período de 4 semanas considerados por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación.
• Participantes con antecedentes activos o recientes (sintomáticos en los últimos 3 meses) de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada (con la excepción de diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieren tratamiento inmunosupresor) o antecedentes recientes de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos (10 mg diarios de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores, excepto los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidas hasta 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Infecciones oportunistas no controladas
• Enfermedad de Castleman multicéntrica activa
• Participantes con linfoma de efusión primaria

• Antecedentes de tumores malignos distintos del KS, a menos que:

  • En remisión completa durante más de o igual a 3 años desde el momento en que se documentó por primera vez la remisión completa o
  • Carcinoma de células basales o de células escamosas resecado de la piel o
  • Displasia cervical o anal in situ
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes en investigación NHS-IL12 y/o M7824 utilizados en el estudio.

• Tuberculosis activa (TB):

  • Participantes que se someten al primer mes de terapia (RIPE o equivalente) para TB activa o
  • Participantes con síndrome de reconstitución inmune de TB (IRIS) que requieren corticosteroides
• Participantes que han recibido o recibirán una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo. Se permiten las vacunas COVID aprobadas localmente.
• Enfermedad intercurrente sustancial no controlada que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad médica o psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o la capacidad de los participantes para dar su consentimiento informado.
• Infección por VHB no controlada, definida como ADN del VHB en plasma detectable por PCR

Nota: NO serán excluyentes:

• Una serología positiva de hepatitis B indicativa de inmunización previa (es decir, HBsAb positivo y HBcAb negativo), o una infección aguda por VHB completamente resuelta

• Participantes con VHB crónico suprimido por la terapia antirretroviral adecuada con actividad contra el VHB, como se describe en las pautas del DHHS.

  • Infección por VHC no controlada, definida como ADN del VHC en plasma detectable por PCR

Nota: NO serán excluyentes:

• Serología positiva para el VHC pero sin ARN del VHC detectable, indicativo de una infección por el VHC que desaparece espontáneamente

• Participantes que han sido tratados con éxito para el VHC siempre que se haya completado la terapia para el VHC.

  -Los participantes serán excluidos del brazo de terapia combinada si:

• han interrumpido el agente bloqueador PD1/L1 anterior debido a eventos adversos inmunomediados O
• tienen neumonitis no infecciosa activa o antecedentes de esteroides que requieren neumonitis no infecciosa.