NHS-IL12 monoterapi og i kombinasjon med M7824 ved avansert kaposi-sarkom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Deltakere med biopsi påvist (bekreftet i Laboratory of Pathology, CCR) Kaposi sarkom (KS)

• KS som krever systemisk terapi, med en historie med tidligere terapi:

  • T1 KS eller T0 KS er tilstrekkelig utbredt til at systemisk terapi er tilrådelig, eller KS som påvirker livskvaliteten på grunn av lokale symptomer eller psykiske plager

ELLER

• KS-deltakere med utilstrekkelig respons på liposomalt doksorubicin, paklitaksel, annen systemisk kjemoterapi (enten progressiv sykdom eller stabil sykdom etter 3 eller flere sykluser) eller immunterapi (progressiv sykdom)

  • En utvaskingsperiode fra behandling på 2 uker fra siste kjemoterapi og 4 uker fra siste immunterapi, annen systemisk behandling med et biologisk middel eller monoklonalt antistoffbehandling vil være nødvendig.
  • Oppløsning av toksisitet fra tidligere behandling til mindre enn eller lik grad 1.
  • Minst fem målbare kutane KS-lesjoner uten tidligere lokal stråling, kirurgisk eller intralesjonell cytotoksisk behandling som ville forhindre responsvurdering for den lesjonen.
  • Målbar sykdom etter kriteriene foreslått av AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Oncology Committee for KS
  • Deltakerne kan være HIV-positive eller negative.
  • ART for HIV+-deltakere i 8 eller flere uker før innreise med en HIV-virusmengde på <400 kopier/ml ved screening og CD4+ T-celletall på >= 50 celler/mikroliter, da dette kan forventes dersom deltakerne har mottatt flere kurer med kjemoterapi .
  • Alder over eller lik 18 år.
  • ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60%).
  • Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
• blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
• total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser; ELLER <3X institusjonell ULN for Gilberts syndrom eller HIV-proteasehemmere; ELLER <5X ULN og direkte bilirubin < 0,7mg/dL for deltakere på atazanavir-holdig HIV-regime
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• hemoglobin større enn eller lik 9g/dL

• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >30 ml/min/1,73m^2 som estimert av enten Cockroft-Gault av 24-timers urinsamling for deltakere med kreatininnivåer over institusjonelt normalt

  • Normal internasjonal normert rasjon (INR), PT mindre enn eller lik 1,5 X ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) mindre enn eller lik 1,5 X ULN
  • Effektene av NHS-IL12 og M7824 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose av behandlingen og samtykke å informere behandlende lege umiddelbart hvis de blir gravide. Det er også ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M7824 og/eller NHS-IL12, derfor må kvinnelige deltakere samtykke i å avbryte ammingen hvis de behandles med disse midlene.
  • Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien da effekten av NHS-IL12 og M7824 har potensielle teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Alvorlig KS (som symptomatisk lunge-KS) som kan være livstruende hvis den progredierer over 2-4 uker
• Aktivt blødende steder forårsaket av visceral KS.
• Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert
• Deltakere som aktivt blør og/eller trenger transfusjoner i løpet av de 2 ukene før studiestart.
• Deltakere med historie med blødning, diatese eller nylige alvorlige blødningshendelser i løpet av en periode på 4 uker vurdert av etterforskeren som høy risiko for undersøkelsesmedisinsk behandling.
• Deltakere med noen aktiv eller nylig historie (symptomatisk i de siste 3 månedene) av en kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (med unntak av diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling) eller nyere historie med et syndrom som krevde systemiske kortikosteroider (10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressive medisiner unntatt inhalasjonssteroider og binyrerstatningssteroider, doser på opptil 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Ukontrollerte opportunistiske infeksjoner
• Aktiv multisentrisk Castleman sykdom
• Deltakere med primært effusjonslymfom

• Anamnese med ondartede svulster andre enn KS, med mindre:

  • I fullstendig remisjon i mer enn eller lik 3 år fra det tidspunktet fullstendig remisjon først ble dokumentert eller
  • Reseksjonert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller
  • In situ cervikal eller anal dysplasi
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som NHS-IL12 og/eller M7824 undersøkelsesmidler brukt i studien.

• Aktiv tuberkulose (TB):

  • Deltakere som gjennomgår første måneds behandling (RIPE eller tilsvarende) for aktiv tuberkulose eller
  • Deltakere med TB immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS) som trenger kortikosteroider
• Deltakere som har mottatt eller vil motta en levende vaksine innen 30 dager før første administrasjon av studieintervensjon. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt. Lokalt godkjente covid-vaksiner er tillatt.
• Ukontrollert betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv alvorlig infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som etter utrederens oppfatning vil utelukke deltakelse i studien eller deltakernes evne til å gi informert samtykke for seg selv.
• Ukontrollert HBV-infeksjon, definert som plasma-HBV-DNA som kan påvises ved PCR

Merk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

• En positiv hepatitt B-serologi som indikerer tidligere immunisering (dvs. HBsAb-positiv og HBcAb-negativ), eller en fullt løst akutt HBV-infeksjon

• Deltakere med kronisk HBV undertrykt av passende antiretroviral terapi med aktivitet mot HBV, som skissert i DHHS retningslinjer.

  • Ukontrollert HCV-infeksjon, definert som plasma HCV-DNA påviselig ved PCR

Merk: følgende vil IKKE være ekskluderende:

• Positiv HCV-serologi, men ingen detekterbar HCV-RNA, indikerer spontant eliminert HCV-infeksjon

• Deltakere som har blitt vellykket behandlet for HCV så lenge behandlingen for HCV er fullført.

  - Deltakere vil bli ekskludert fra kombinasjonsterapiarmen hvis:

• de har avsluttet tidligere PD1/L1-blokkerende middel på grunn av immunmedierte bivirkning(er) ELLER
• de har aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt eller en historie med steroider som krever ikke-infeksiøs pneumonitt.