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NHS-IL12 en monothérapie et en association avec le M7824 dans le sarcome de Kaposi avancé

28 mars 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Phase I/II du NHS-IL12 en monothérapie et en association avec le M7824 dans le sarcome de Kaposi avancé

Fond:

Les tumeurs du sarcome de Kaposi (SK) se développent sur la peau, les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et le tractus gastro-intestinal. Le SK affecte souvent les personnes immunodéprimées, comme les personnes vivant avec le VIH ou celles ayant des antécédents de greffe. Les chercheurs veulent voir si 2 médicaments non chimiothérapeutiques peuvent aider les personnes atteintes de SK. NHS-IL12 déclenche le système immunitaire pour combattre les tumeurs. Le M7824 bloque les voies que les cellules cancéreuses utilisent pour empêcher le système immunitaire de combattre les tumeurs.

Objectif:

Pour savoir si l'administration de NHS-IL12 seul ou avec M7824 pourrait aider le système immunitaire à combattre les tumeurs du SK.

Admissibilité:

Personnes de 18 ans et plus atteintes du SK qui ont été traitées par chimiothérapie ou immunothérapie

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec tout ou partie des éléments suivants :

antécédents médicaux

examen physique

radiographie pulmonaire

tomodensitométrie

analyses de sang et d'urine

électrocardiogramme et échocardiogramme

biopsie des lésions cutanées du SK

examen pulmonaire

examen gastro-intestinal

Tous les participants recevront le NHS-IL12 toutes les 4 semaines pendant 96 semaines maximum (ou 24 cycles). Il est injecté sous la peau.

Certains participants recevront également le M7824 toutes les 2 semaines jusqu'à 96 semaines (ou 24 cycles). Il est administré par un tube en plastique inséré dans une veine du bras.

Les participants rempliront des questionnaires sur la façon dont le SK affecte leur qualité de vie. Leurs lésions de SK seront mesurées et photographiées. Ils répéteront certains des tests de dépistage. Ils donneront des échantillons de salive ou des échantillons de tissus supplémentaires. Ils subiront un test de la fonction pulmonaire. Leur capacité à accomplir leurs activités normales sera évaluée. La durée du traitement peut aller jusqu'à 96 semaines (ou 24 cycles) avec la possibilité de prendre du NHS-IL12 et/ou du M7824 jusqu'à ce que les tumeurs du SK ne répondent plus ou que vous développiez des effets secondaires inacceptables.

Les participants auront des visites de suivi 7 et 30 jours après la fin du traitement, puis tous les 3 à 6 mois pendant les 18 mois suivants, puis une fois par an pendant 3 ans.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Fond:

  • Le sarcome de Kaposi (SK) est une tumeur angioproliférative multicentrique, causée par le virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi, qui implique le plus souvent la peau, mais peut également impliquer les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et le tractus gastro-intestinal. Elle est plus fréquente chez les personnes vivant avec le VIH, mais peut également survenir chez des patients sans diagnostic de VIH. Les patients atteints de SK associé au VIH ont une survie plus faible que les patients infectés par le VIH sans SK.
  • Comme il s'agit d'une maladie récurrente et rémittente, les patients atteints de SK nécessitent souvent des cycles prolongés de chimiothérapie cytotoxique.
  • Le SK est une tumeur à réponse immunitaire, car l'interféron-alpha, le pomalidomide et la restauration de la fonction des cellules T chez les patients VIH + traités avec des médicaments antirétroviraux peuvent entraîner un bénéfice clinique et une rémission du SK.
  • Les études de phase I/II publiées par notre groupe ont démontré que l'IL-12 seule et en association avec la doxorubicine liposomale a conduit à des réponses cliniques chez les patients atteints de SK avancé.
  • NHS-IL12 (M9241) est une immunocytokine ayant une affinité pour l'ADN simple et double brin permettant le ciblage de l'ADN exposé, ce qui est couramment observé dans les tumeurs nécrotiques. Cet agent est capable de délivrer l'IL-12 au microenvironnement tumoral favorisant l'immunomodulation locale, ce qui entraîne une toxicité systémique moindre que l'administration systémique d'IL-12.
  • M7824 est une nouvelle protéine de fusion bifonctionnelle composée d'un anticorps monoclonal contre le PD-L1 humain (avelumab) fusionné avec le domaine extracellulaire du récepteur TGF-bêta humain II (TGF-RII), qui fonctionne comme un piège TGF-bêta.
  • Les agents anti-PD-L1 et anti-PD-1 se sont avérés actifs dans certains cancers induits par des virus, y compris le sarcome de Kaposi, et sont sûrs et actifs chez les patients infectés par le VIH.
  • Actuellement, aucune donnée clinique n'existe pour l'association NHS-IL12 et M7824. Les données précliniques suggèrent une synergie entre ces agents issus d'études en cours existantes et les données cliniques disponibles à la fois dans le SK et d'autres sous-types de tumeurs suggèrent que la combinaison de NHSIL12 avec M7824 est susceptible d'être bien tolérée et a une justification scientifique. Cette combinaison offre une nouvelle approche de traitement pour les patients atteints de SK avancé qui ont reçu des traitements antérieurs.

Objectifs:

-Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité de l'agent unique NHS-IL12 et de la combinaison de NHS-IL12 avec M7824 chez les participants atteints de SK avancé.

Admissibilité:

  • Âge >18 ans
  • Sarcome de Kaposi histologiquement confirmé (SK)

  • SK nécessitant un traitement systémique, avec des antécédents de traitement systémique antérieur :

    • 2 semaines après la dernière chimiothérapie
    • 4 semaines après la dernière immunothérapie
  • Au moins cinq lésions cutanées mesurables de SK sans radiothérapie locale antérieure, traitement cytotoxique chirurgical ou intralésionnel de ces lésions mesurables.
  • Statut de performance ECOG (PS) inférieur ou égal à 2
  • Le participant doit être disposé à donner son consentement éclairé.
  • Les participants peuvent être séropositifs ou séronégatifs.
  • Traitement antirétroviral (ART) pour les participants séropositifs pendant 8 semaines ou plus avant l'entrée avec une charge virale du VIH <400 copies/ml et un nombre de lymphocytes T CD4+ >50 cellules/microlitre.
  • Les participants présentant des saignements des sites viscéraux du SK ou nécessitant des transfusions sanguines dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude ne seront pas éligibles.

Concevoir:

  • Il s'agit d'une étude de phase I/II évaluant l'innocuité et l'efficacité du NHS-IL12 seul ou en association avec le M7824 chez des participants atteints de SK avancé. Les participants recevront un traitement jusqu'à une réponse tumorale optimale, une toxicité inacceptable, la demande du participant d'arrêter le traitement, la décision de PI, jusqu'à un total de 96 semaines ou 24 cycles.
  • Monothérapie : Les participants recevront du NHS-IL12 seul avec une conception 3+3 applicable aux 3 à 6 premiers participants à une dose initiale de 16,8 microgrammes/kg le jour 1 d'un cycle de 28 jours. Deux niveaux de désescalade de dose (Niveau de dose -1 : 12 microgrammes/kg ou Niveau de dose -2 : 8 microgrammes/kg) seront autorisés s'il existe des preuves de 2 toxicités limitant la dose ou plus au cours des 6 premières semaines de traitement. Une cohorte d'expansion a été prévue pour étudier l'activité de cet agent unique dans le SK.
  • Thérapie combinée : Le bras combiné s'ouvrira après l'accumulation et l'achèvement de la période DLT pour les participants du bras monothérapie. Jusqu'à 28 participants seront traités avec M7824 (1200 mg IV, toutes les 2 semaines) et NHS-IL12 (dose MTD du bras monothérapie). La période DLT pour ce bras sera de 6 semaines.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

64

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Numéro de téléphone: 888-624-1937

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Participants avec biopsie prouvée (confirmée au Laboratoire de Pathologie, CCR) Sarcome de Kaposi (SK)

  • SK nécessitant un traitement systémique, avec antécédent de traitement :

    • SK T1 ou SK T0 suffisamment répandu pour qu'un traitement systémique soit conseillé, ou SK affectant la qualité de vie en raison de symptômes locaux ou d'une détresse psychologique

OU ALORS

  • Participants KS avec une réponse inadéquate à la doxorubicine liposomale, au paclitaxel, à une autre chimiothérapie systémique (maladie évolutive ou maladie stable après 3 cycles ou plus) ou à l'immunothérapie (maladie évolutive)

    • Une période de sevrage sans traitement de 2 semaines à compter de la dernière chimiothérapie et de 4 semaines à compter de la dernière immunothérapie, d'un autre traitement systémique avec un agent biologique ou d'un traitement par anticorps monoclonal sera nécessaire.
    • Résolution de la toxicité d'un traitement antérieur à un grade inférieur ou égal à 1.
    • Au moins cinq lésions cutanées mesurables de SK sans radiothérapie locale antérieure, traitement cytotoxique chirurgical ou intralésionnel qui empêcherait l'évaluation de la réponse pour cette lésion.
    • Maladie mesurable selon les critères proposés par le comité d'oncologie du AIDS Clinical Trials Group (ACTG) pour le SK
    • Les participants peuvent être séropositifs ou séronégatifs.
    • ART pour les participants séropositifs pendant 8 semaines ou plus avant l'entrée avec une charge virale VIH <400 copies/ml lors du dépistage et un nombre de lymphocytes T CD4+ >= 50 cellules/microlitre, car cela peut être attendu si les participants ont reçu plusieurs cycles de chimiothérapie .
    • Âge supérieur ou égal à 18 ans.
    • Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60%).
    • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales ; OU <3X LSN institutionnelle pour le syndrome de Gilbert ou les inhibiteurs de la protéase du VIH ; OU < 5 X LSN et bilirubine directe < 0,7 mg/dL pour les participants sous régime anti-VIH contenant de l'atazanavir
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9g/dL

  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine > 30 mL/min/1,73 m^2 tel qu'estimé par Cockroft-Gault de la collecte d'urine sur 24 heures pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle

    • Ration internationale normalisée (INR) normale, PT inférieur ou égal à 1,5 X LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) inférieur ou égal à 1,5 X LSN
    • Les effets du NHS-IL12 et du M7824 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de traitement et accepter informer immédiatement le médecin traitant en cas de grossesse. De plus, il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec M7824 et/ou NHS-IL12, par conséquent les participantes doivent accepter d'interrompre l'allaitement si elles sont traitées avec ces agents.
    • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du NHS-IL12 et du M7824 ont des effets tératogènes ou abortifs potentiels.
  • SK sévère (tel que le SK pulmonaire symptomatique) qui pourrait mettre la vie en danger s'il progressait sur 2 à 4 semaines
  • Sites hémorragiques actifs causés par le SK viscéral.
  • Sujets refusant d'accepter les produits sanguins comme médicalement indiqué
  • Participants qui saignent activement et/ou ont besoin de transfusions dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude.
  • - Participants ayant des antécédents de saignement, de diathèse ou d'événements hémorragiques majeurs récents sur une période de 4 semaines considérés par l'investigateur comme à haut risque pour le traitement médicamenteux expérimental.
  • Les participants ayant des antécédents actifs ou récents (symptomatiques au cours des 3 derniers mois) d'une maladie auto-immune connue ou suspectée (à l'exception du diabète de type I, du vitiligo, du psoriasis ou des maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur) ou des antécédents récents de un syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques (10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des stéroïdes inhalés et des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien jusqu'à 10 mg d'équivalents de prednisone par jour, sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Infections opportunistes non contrôlées
  • Maladie de Castleman multicentrique active
  • Participants atteints de lymphome à épanchement primaire

  • Antécédents de tumeurs malignes autres que le SK, sauf :

    • En rémission complète depuis au moins 3 ans à partir du moment où la rémission complète a été documentée pour la première fois ou
    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde réséqué de la peau ou
    • Dysplasie cervicale ou anale in situ
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents expérimentaux NHS-IL12 et/ou M7824 utilisés dans l'étude.

  • Tuberculose (TB) active :

    • Les participants qui suivent le premier mois de traitement (RIPE ou équivalent) pour la tuberculose active ou
    • Participants atteints du syndrome de reconstitution immunitaire tuberculeuse (IRIS) nécessitant des corticostéroïdes
  • Participants qui ont reçu ou recevront un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés. Les vaccins COVID approuvés localement sont autorisés.
  • Maladie intercurrente importante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
  • Maladie médicale ou psychiatrique ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude ou la capacité des participants à fournir eux-mêmes un consentement éclairé.
  • Infection par le VHB non contrôlée, définie comme l'ADN plasmatique du VHB détectable par PCR

Remarque : les éléments suivants ne seront PAS exclusifs :

  • Une sérologie positive pour l'hépatite B indiquant une immunisation antérieure (c.-à-d. HBsAb positif et HBcAb négatif), ou une infection aiguë par le VHB complètement résolue

  • Participants atteints de VHB chronique supprimé par un traitement antirétroviral approprié avec une activité contre le VHB, comme indiqué dans les directives du DHHS.

    • Infection par le VHC non contrôlée, définie comme l'ADN plasmatique du VHC détectable par PCR

Remarque : les éléments suivants ne seront PAS exclusifs :

  • Sérologie VHC positive mais pas d'ARN VHC détectable, indiquant une infection par le VHC spontanément éliminée

  • Les participants qui ont été traités avec succès contre le VHC tant que le traitement contre le VHC est terminé.

    -Les participants seront exclus du groupe de traitement combiné si :

  • ils ont arrêté un agent bloquant PD1/L1 en raison d'un ou de plusieurs événements indésirables à médiation immunitaire OU
  • ils ont une pneumonie active non infectieuse ou des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras 1/Monothérapie
Traitement par NHS-IL12 à doses décroissantes si nécessaire
Médicament: NHS-IL12
Une dose initiale de 16,8 mcg/kg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et à une dose MTD avec M7824 le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Expérimental: Extension du bras 1a/Monothérapie
Traitement avec NHS-IL12 à MTD
Médicament: NHS-IL12
Une dose initiale de 16,8 mcg/kg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et à une dose MTD avec M7824 le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Expérimental: Bras 2/Thérapie combinée
Traitement par NHS-IL12 à MTD et M7824 à dose fixe
Médicament: NHS-IL12
Une dose initiale de 16,8 mcg/kg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et à une dose MTD avec M7824 le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Médicament: M7824
1 200 mg administrés par voie intraveineuse toutes les deux semaines sous NHS-IL12.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
sécurité, tolérabilité et activité du NHS-IL12 seul ou en association avec le M7824
Délai: 24 cycles de traitement, jusqu'à progression confirmée, toxicité inacceptable ou arrêt de l'essai
La fraction de participants présentant une toxicité notée à chaque niveau de dose sera rapportée par grade et type de toxicité identifiée. La dose maximale tolérée sera également indiquée.
24 cycles de traitement, jusqu'à progression confirmée, toxicité inacceptable ou arrêt de l'essai

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
survie sans progression
Délai: tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total
durée entre le début du traitement et le moment de la rechute de la maladie à partir de la RP, de la progression de la maladie ou du décès, selon la première éventualité
tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total
taux de réponse objectif
Délai: tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total
Pourcentage de participants avec la meilleure réponse globale de RC ou de RP au traitement
tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total
durée de la réponse
Délai: tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total
les critères de temps sont remplis pour CR ou PR (selon celui qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle le participant ne se qualifie plus comme PR
tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois suivant la fin du traitement, puis tous les six mois pendant les 18 mois suivants, puis annuellement pendant 3 ans au total

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ramya M Ramaswami, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 juillet 2020

Achèvement primaire (Estimé)

1 septembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 mars 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 mars 2020

Première publication (Réel)

10 mars 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 mars 2024

Dernière vérification

27 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 200061
  • 20-C-0061

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement à BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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