VB-111 en GBM recurrente/progresivo accesible quirúrgicamente

Criterios de inclusión: ° ± µ ™ ®

• Glioma maligno (glioblastoma o gliosarcoma) de grado IV de la Organización Mundial de la Salud confirmado histológicamente.
• Primera o segunda progresión de glioblastoma/gliosarcoma (según los criterios de RANO) después del tratamiento de atención estándar tras el diagnóstico inicial con radiación.
• Enfermedad medible por criterios RANO en progresión.
• El volumen tumoral máximo al inicio cumple con los siguientes criterios determinados por un investigador o cirujano del sitio local: Diámetro más largo ≤ 4 cm.
• Enfermedad resecable quirúrgicamente en progresión.

• Un intervalo de las siguientes duraciones antes de la aleatorización:

  • Al menos 28 días desde la resección quirúrgica previa, o 7 días desde la biopsia estereotáctica
  • Al menos 12 semanas desde la radioterapia previa, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor
  • Al menos 23 días desde la quimioterapia previa
  • Al menos 42 días de nitrosureas
  • Al menos 42 días desde otras terapias antitumorales (incluidas las vacunas)
  • Al menos 28 días desde cualquier agente en investigación NOTA: no se requiere un período de lavado de TTF.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (incluidas, entre otras, las excepciones de alopecia, valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida).
• Uso de corticosteroides en o menos de 2 mg de dexametasona al día. Los participantes deben recibir una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la aleatorización.
• Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado
• KPS ≥ 70% (ver Apéndice A)

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mL ~ 1,5 K/μL
  • Plaquetas ≥ 100 000 células/mL ~ 100 K/μL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN institucional O Bilirrubina directa ≤ LSN institucional para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,0 x LSN
  • Nivel de creatinina sérica ≤ LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min para participantes con niveles de creatinina por encima de los límites normales (calculados mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Disponibilidad de 10 portaobjetos incluidos en parafina fijados con formalina sin teñir.

• Resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al registro.

  • NOTA: Debido al hecho de que la resonancia magnética de detección no se utilizará para fines de respuesta, los participantes pueden registrarse si la TC o la resonancia magnética de detección son> 14 días de registro si se recibe la aprobación prospectiva de PI general

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina de gonadotropina coriónica humana beta negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • NOTA: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento si se considera que no está en edad fértil.

• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo estándar durante todo el ensayo y hasta 120 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.

  • NOTA: Las mujeres en edad fértil y los hombres con esposas en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente o practicar la abstinencia total del contacto heterosexual antes de ingresar al estudio, mientras reciben el tratamiento y durante 4 meses después de someterse al tratamiento. Un método debe incluir un método altamente efectivo como un dispositivo intrauterino, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes), ligadura de trompas o vasectomía de la pareja. El otro método puede ser una terapia hormonal adicional o un método de barrera, como un condón masculino, un diafragma o un capuchón cervical. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en el estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
• Tiene un tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal
• Tiene presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad extracraneal.
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía importante que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio
• Procedimiento quirúrgico menor (p. biopsia estereotáctica o colocación de derivación) dentro de los 7 días posteriores al primer tratamiento del estudio, colocación de acceso vascular dentro de los 2 días posteriores al primer tratamiento del estudio
• Se espera que se someta a una cirugía distinta del procedimiento neuroquirúrgico previsto para la lesión de GBM durante el período de tratamiento del estudio
• Radioterapia estereotáctica previa (Nota: aquellos que han tenido recurrencia tumoral comprobada por biopsia en un sitio de tratamiento SRS deben ser considerados elegibles si lo aprueba el investigador central del estudio)
• Terapia antiangiogénica previa que incluye agentes secuestrantes de VEGF (es decir, bevacizumab, aflibercept, etc.) o inhibidores de VEGFR (cedirinib, pazopanib, sunitinib, sorafenib, etc.)
• Administración previa del fármaco del estudio VB-111
• Medicamentos concomitantes que pueden interferir con los resultados del estudio (p. agentes inmunosupresores que no sean esteroides inhalados, tópicos o intraarticulares o una dosis estable o decreciente de corticosteroides orales de hasta
• Segunda malignidad activa conocida. Las excepciones incluyen cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama. No se considera que los participantes tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante más de 2 años antes de la selección.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Evidencia de hemorragia del SNC de grado CTCAE 2 o superior en la resonancia magnética de detección
• Enfermedad cardíaca activa en los 6 meses anteriores a la aleatorización (es decir, síndrome coronario agudo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association, o arritmia cardíaca grave no controlada con medicamentos o que podría interferir con el tratamiento del protocolo)
• Enfermedad vascular significativa en los 6 meses anteriores a la aleatorización (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica, trombosis arterial periférica, enfermedad vascular periférica sintomática)
• Antecedentes de tromboembolismo venoso CTCAE versión 5.0 grado 3 o superior
• Retinopatía proliferativa y/o vascular conocida
• Hipertensión controlada de forma inadecuada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) dentro de la semana previa a la aleatorización
• Antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis ≥ grado 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización del estudio) de aspirina > 325 mg/día, clopidogrel > 75 mg/día o equivalente. Se permite el uso terapéutico o profiláctico de anticoagulantes.
• Enfermedad hepática conocida (alcohólica, inducida por drogas/toxinas, genética o autoinmune)
• Antecedentes de perforación o absceso gastrointestinal
• Prueba positiva a cualquiera de los siguientes virus: VIH, VHB, VHC en los últimos 6 meses. Las excepciones incluyen participantes con serología positiva para el VHB que indica una exposición anterior pero sin evidencia de infección activa (p. PCR negativo)
• Antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Participantes embarazadas o lactantes