VB-111 nel GBM ricorrente/progressivo accessibile chirurgicamente

Criteri di inclusione: ° ± µ ™ ®

• Glioma maligno di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente (glioblastoma o gliosarcoma).
• Prima o seconda progressione di glioblastoma/gliosarcoma (secondo i criteri RANO) dopo il trattamento standard di cura alla diagnosi iniziale con radiazioni.
• Malattia misurabile secondo i criteri RANO alla progressione.
• Il volume massimo del tumore al basale soddisfa i seguenti criteri determinati da un ricercatore locale o da un chirurgo: Diametro massimo ≤ 4 cm.
• Malattia chirurgicamente resecabile in progressione.

• Un intervallo delle seguenti durate prima della randomizzazione:

  • Almeno 28 giorni dalla precedente resezione chirurgica o 7 giorni dalla biopsia stereotassica
  • Almeno 12 settimane dalla radioterapia precedente, a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore
  • Almeno 23 giorni dalla precedente chemioterapia
  • Almeno 42 giorni dalle nitrosuree
  • Almeno 42 giorni da altre terapie antitumorali (compresi i vaccini)
  • Almeno 28 giorni da qualsiasi agente sperimentale NOTA: nessun periodo di wash-out richiesto dal TTF.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (inclusi ma non limitati a eccezioni di alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide.
• Uso di corticosteroidi pari o inferiore a desametasone 2 mg al giorno. I partecipanti devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
• Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• KPS ≥ 70% (vedi Appendice A)

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale secondo i seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/mL ~ 1,5 K/μL
  • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mL ~ 100 K/μL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN istituzionale O Bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,0 x ULN
  • Livello di creatinina sierica ≤ ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai limiti normali (calcolati con la formula di Cockcroft-Gault)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità di 10 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina.

• MRI entro 14 giorni prima della registrazione.

  • NOTA: a causa del fatto che la risonanza magnetica di screening non verrà utilizzata a scopo di risposta, i partecipanti possono essere registrati se lo screening CT o MRI è> 14 giorni dalla registrazione se viene ricevuta l'approvazione potenziale dal PI generale

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza siero o beta-gonadotropina corionica umana negativo entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • NOTA: le donne sono considerate in postmenopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up se è considerata non in età fertile.

• Gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo standard durante lo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento in studio.

  • NOTA: le donne in età fertile e gli uomini con coniugi in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente o di praticare l'astinenza completa dal contatto eterosessuale prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver subito il trattamento. Un metodo deve includere un metodo altamente efficace come un dispositivo intrauterino, ormonale (pillola anticoncezionale, iniezioni o impianti), legatura delle tube o vasectomia del partner. L'altro metodo può essere una terapia ormonale aggiuntiva o un metodo di barriera come un preservativo maschile, un diaframma o un cappuccio cervicale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano allo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

Criteri di esclusione:

• Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
• Ha un tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale
• Ha la presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio
• Procedura chirurgica minore (ad es. biopsia stereotassica o posizionamento dello shunt) entro 7 giorni dal primo trattamento dello studio, posizionamento dell'accesso vascolare entro 2 giorni dal primo trattamento dello studio
• Previsto un intervento chirurgico diverso dalla procedura neurochirurgica prevista per la lesione GBM durante il periodo di trattamento dello studio
• Precedente radioterapia stereotassica (Nota: coloro che hanno avuto una recidiva del tumore dimostrata dalla biopsia in un sito di trattamento SRS dovrebbero essere considerati idonei se approvati dallo sperimentatore centrale dello studio)
• Precedente terapia anti-angiogenica comprendente agenti sequestranti VEGF (es. bevacizumab, aflibercept, ecc.) o inibitori del VEGFR (cedirinib, pazopanib, sunitinib, sorafenib, ecc.)
• Precedente somministrazione del farmaco in studio VB-111
• Farmaci concomitanti che possono interferire con i risultati dello studio (ad es. agenti immunosoppressori diversi dagli steroidi inalatori, topici o intra-articolari o una dose stabile o decrescente di corticosteroidi orali fino a
• Secondo tumore maligno attivo noto. Le eccezioni includono tumori cutanei non melanoma, carcinoma prostatico non metastatico, carcinoma cervicale in situ e carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella. I partecipanti non sono considerati affetti da malignità attualmente attiva se hanno completato la terapia antitumorale e sono stati liberi da malattia per più di 2 anni prima dello screening
• Malattie intercorrenti non controllate incluse ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Evidenza di emorragia del SNC di grado CTCAE 2 o superiore alla risonanza magnetica di screening
• Malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima della randomizzazione (es. sindrome coronarica acuta, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferente con il protocollo di trattamento)
• Malattia vascolare significativa nei 6 mesi precedenti la randomizzazione (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica, trombosi arteriosa periferica, malattia vascolare periferica sintomatica)
• Storia di tromboembolia venosa CTCAE versione 5.0 grado 3 o superiore
• Retinopatia proliferativa e/o vascolare nota
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) entro 1 settimana dalla randomizzazione
• Storia di emorragia polmonare/emottisi ≥ grado 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 6 mesi dalla randomizzazione.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione dello studio) di aspirina > 325 mg/giorno, clopidogrel > 75 mg/giorno o equivalente. È consentito l'uso terapeutico o profilattico di anticoagulanti
• Malattia epatica nota (alcolica, indotta da farmaci/tossine, genetica o autoimmune)
• Storia di perforazione o ascesso gastrointestinale
• Test positivo a uno qualsiasi dei seguenti virus: HIV, HBV, HCV negli ultimi 6 mesi. Le eccezioni includono i partecipanti con sierologia positiva per HBV che indica un'esposizione passata ma senza evidenza di infezione attiva (ad es. PCR negativa)
• Storia di ascesso intracranico entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Partecipanti in gravidanza o allattamento