VB-111 v chirurgicky přístupném rekurentním/progresivním GBM

Kritéria pro zařazení: ° ± u™®

• Histologicky potvrzený maligní gliom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom).
• První nebo druhá progrese glioblastomu/gliosarkomu (podle kritérií RANO) po standardní léčbě při počáteční diagnóze ozařováním.
• Onemocnění měřitelné podle kritérií RANO při progresi.
• Maximální objem nádoru na začátku splňuje následující kritéria stanovená místním zkoušejícím nebo chirurgem: Nejdelší průměr ≤ 4 cm.
• Chirurgicky resekovatelné onemocnění při progresi.

• Interval následujících trvání před randomizací:

  • Nejméně 28 dní od předchozí chirurgické resekce nebo 7 dní od stereotaktické biopsie
  • Nejméně 12 týdnů od předchozí radioterapie, pokud neexistuje jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru
  • Minimálně 23 dní od předchozí chemoterapie
  • Minimálně 42 dní od nitromočovin
  • Minimálně 42 dní od jiných protinádorových terapií (včetně vakcín)
  • Minimálně 28 dní od jakéhokoli zkoumaného činidla POZNÁMKA: Z TTF není vyžadována žádná doba vymývání.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (včetně, ale bez omezení na výjimky, alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie, která je běžná po léčbě temozolomidem.
• Užívání kortikosteroidů v množství nebo méně než dexamethason 2 mg denně. Účastníci by měli mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně 7 dní před randomizací.
• Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• KPS ≥ 70 % (viz příloha A)

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících kritérií:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/ml ~ 1,5 K/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/ml ~ 100 K/μL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ústavní ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ústavní ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,0 x ULN
  • Hladina kreatininu v séru ≤ ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min u účastníků s hladinami kreatininu nad normálními limity (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Dostupnost 10 nebarvených podložních sklíček fixovaných v parafínu.

• MRI do 14 dnů před registrací.

  • POZNÁMKA: Vzhledem k tomu, že screeningová MRI nebude použita pro účely odpovědi, mohou být účastníci registrováni, pokud screeningové CT nebo MRI trvá > 14 dní od registrace, pokud obdrží prospektivní souhlas od společnosti Total PI.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin v moči nebo těhotenský test v séru do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  • POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo šest měsíců spontánní amenoreu s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, pokud se má za to, že žena nemůže otěhotnět.

• Muži a ženy ve fertilním věku musí během studie a až 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii používat standardní metodu antikoncepce.

  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou používat dvě metody spolehlivé antikoncepce současně nebo že budou praktikovat úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu před vstupem do studie, během léčby a po dobu 4 měsíců po léčbě. Jedna metoda musí zahrnovat vysoce účinnou metodu, jako je nitroděložní tělísko, hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů nebo partnerská vasektomie. Další metodou může být doplňková hormonální terapie nebo bariérová metoda, jako je mužský kondom, bránice nebo cervikální čepice. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo plánovaná účast na studii zkoumající látky nebo použití zkušebního zařízení.
• Má nádor primárně lokalizovaný v mozkovém kmeni nebo míše
• Má přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo extrakraniálního onemocnění.
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první léčbou ve studii
• Menší chirurgický zákrok (např. stereotaktická biopsie nebo zavedení zkratu) do 7 dnů od první studijní léčby, zavedení cévního vstupu do 2 dnů od první studijní léčby
• Očekává se, že během studijního léčebného období podstoupí chirurgický zákrok jiný než neurochirurgický postup určený pro lézi GBM
• Předchozí stereotaktická radioterapie (Poznámka: ti, kteří měli biopsií prokázanou recidivu nádoru v místě léčby SRS, by měli být považováni za způsobilé, pokud to schválí centrální zkoušející)
• Předchozí antiangiogenní terapie zahrnující sekvestrační činidla VEGF (tj. bevacizumab, aflibercept atd.) nebo inhibitory VEGFR (cedirinib, pazopanib, sunitinib, sorafenib atd.)
• Předchozí podávání studovaného léku VB-111
• Souběžně podávané léky, které mohou ovlivnit výsledky studie (např. imunosupresiva jiná než inhalační, topické nebo intraartikulární steroidy nebo stabilní nebo snižující se dávka perorálních kortikosteroidů až do
• Známá aktivní druhá malignita. Výjimky zahrnují nemelanomové karcinomy kůže, nemetastatický karcinom prostaty, in situ karcinom děložního čípku a duktální nebo lobulární karcinom in situ prsu. Účastníci se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončili protinádorovou léčbu a byli bez onemocnění déle než 2 roky před screeningem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na pokračující nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací
• Důkaz krvácení do CNS CTCAE stupeň 2 nebo vyšší na screeningu MRI
• Aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před randomizací (tj. akutní koronární syndrom, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně interferující s léčbou podle protokolu)
• Významné vaskulární onemocnění během 6 měsíců před randomizací (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu, periferní arteriální trombóza, symptomatické periferní vaskulární onemocnění)
• Venózní tromboembolismus v anamnéze CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší
• Známá proliferativní a/nebo vaskulární retinopatie
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) během 1 týdne od randomizace
• Historie plicního krvácení/hemoptýzy ≥ 2. stupně (definováno jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 6 měsíců od randomizace.
• Anamnéza aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před randomizací.
• Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace studie) užívání aspirinu > 325 mg/den, klopidogrelu > 75 mg/den nebo ekvivalentu. Terapeutické nebo profylaktické použití antikoagulancií je povoleno
• Známé onemocnění jater (alkoholické, způsobené léky/toxiny, genetické nebo autoimunitní)
• Anamnéza gastrointestinální perforace nebo abscesu
• Pozitivní testování na některý z následujících virů: HIV, HBV, HCV během posledních 6 měsíců. Výjimky zahrnují účastníky se sérologicky pozitivním nálezem na HBV, což naznačuje minulou expozici, ale bez známek aktivní infekce (např. negativní PCR)
• Intrakraniální absces v anamnéze během 6 měsíců před randomizací
• Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Těhotné nebo kojící účastnice