VB-111 i kirurgisk tilgængelig tilbagevendende/progressiv GBM

Inklusionskriterier: ° ± µ ™ ®

• Histologisk bekræftet World Health Organization Grade IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarkom).
• Første eller anden progression af glioblastom/gliosarkom (i henhold til RANO-kriterier) efter standardbehandling efter indledende diagnose med stråling.
• Målbar sygdom ved RANO-kriterier ved progression.
• Det maksimale tumorvolumen ved baseline opfylder følgende kriterier som bestemt af en lokal investigator eller kirurg: Længste diameter ≤ 4CM.
• Kirurgisk resecerbar sygdom ved progression.

• Et interval af følgende varigheder før randomisering:

  • Mindst 28 dage fra tidligere kirurgisk resektion eller 7 dage fra stereotaktisk biopsi
  • Mindst 12 uger efter forudgående strålebehandling, medmindre der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression
  • Mindst 23 dage efter forudgående kemoterapi
  • Mindst 42 dage fra nitrosureas
  • Mindst 42 dage fra andre antitumorbehandlinger (inklusive vacciner)
  • Mindst 28 dage fra ethvert forsøgsmiddel BEMÆRK: ingen udvaskningsperiode påkrævet fra TTF.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (inklusive, men ikke begrænset til undtagelser af alopeci, laboratorieværdier anført efter inklusionskriterier og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid.
• Kortikosteroidbrug ved eller mindre end dexamethason 2 mg dagligt. Deltagerne skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 7 dage før randomisering.
• Alder ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• KPS ≥ 70 % (se appendiks A)

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion i henhold til følgende kriterier:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 celler/mL ~ 1,5 K/μL
  • Blodplader ≥ 100.000 celler/mL ~ 100 K/μL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X institutionel ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionel ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 x ULN
  • Serumkreatininniveau ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min for deltagere med kreatininniveauer over normale grænser (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Tilgængelighed af 10 ufarvede formalinfikserede paraffinindlejrede objektglas.

• MR inden for 14 dage før registrering.

  • BEMÆRK: På grund af det faktum, at screening-MR-en ikke vil blive brugt til responsformål, kan deltagere blive registreret, hvis screening-CT eller MR-scanning er > 14 dage efter registrering, hvis der modtages en prospektiv godkendelse fra Overall PI

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin-urin eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  • BEMÆRK: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, hvis hun anses for ikke at være i den fødedygtige alder.

• Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en standard præventionsmetode under hele forsøget og op til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen i undersøgelsen.

  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige ægtefæller i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to pålidelige præventionsmetoder samtidigt eller at praktisere fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuel kontakt før studiestart, mens de modtager behandling og i 4 måneder efter at have gennemgået behandling. En metode skal omfatte en yderst effektiv metode såsom en intrauterin enhed, hormonelle (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligering eller partners vasektomi. Den anden metode kan være en yderligere hormonbehandling eller barrieremetode såsom et mandligt kondom, mellemgulv eller cervikal hætte. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i undersøgelsen, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
• Har tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven
• Har tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling
• Mindre kirurgiske indgreb (f. stereotaktisk biopsi eller shuntplacering) inden for 7 dage efter første undersøgelsesbehandling, placering af vaskulær adgang inden for 2 dage efter første undersøgelsesbehandling
• Forventes at have foretaget en anden operation end den neurokirurgiske procedure beregnet til GBM-læsionen i undersøgelsesbehandlingsperioden
• Forudgående stereotaktisk strålebehandling (Bemærk: dem, der har fået biopsi påvist tumorgentagelse på et sted for SRS-behandling, bør betragtes som kvalificerede, hvis de er godkendt af undersøgelsens centrale investigator)
• Forudgående anti-angiogen terapi inklusive VEGF-sekvestreringsmidler (dvs. bevacizumab, aflibercept osv.) eller VEGFR-hæmmere (cedirinib, pazopanib, sunitinib, sorafenib osv.)
• Forudgående administration af studielægemidlet VB-111
• Samtidig medicinering, der kan forstyrre undersøgelsesresultater (f. andre immunsuppressive midler end inhalerede, topiske eller intraartikulære steroider eller en stabil eller faldende dosis af orale kortikosteroider på op til
• Kendt aktiv anden malignitet. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft, ikke-metastatisk prostatacancer, in situ livmoderhalskræft og duktalt eller lobulært karcinom in situ af brystet. Deltagerne anses ikke for at have aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet kræftbehandling og har været sygdomsfri i mere end 2 år før screening
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering
• Evidens for CNS-blødning CTCAE grad 2 eller derover på screening MRI
• Aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før randomisering (dvs. akut koronarsyndrom, ustabil angina, New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrende protokolbehandling)
• Signifikant vaskulær sygdom inden for 6 måneder før randomisering (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, perifer arteriel trombose, symptomatisk perifer vaskulær sygdom)
• Anamnese med venøs tromboemboli CTCAE version 5.0 grad 3 eller højere
• Kendt proliferativ og/eller vaskulær retinopati
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) inden for 1 uge efter randomisering
• Anamnese med pulmonal blødning/hæmoptyse ≥ grad 2 (defineret som ≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 6 måneder efter randomisering.
• Anamnese med aktiv gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før randomisering.
• Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter randomisering af undersøgelsen) brug af aspirin > 325 mg/dag, clopidogrel > 75 mg/dag eller tilsvarende. Terapeutisk eller profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt
• Kendt leversygdom (alkoholisk, lægemiddel/toksin-induceret, genetisk eller autoimmun)
• Anamnese med gastrointestinal perforation eller byld
• Positiv test for nogen af ​​følgende vira: HIV, HBV, HCV inden for de sidste 6 måneder. Undtagelser omfatter deltagere med serologi positiv for HBV, hvilket indikerer tidligere eksponering, men uden tegn på aktiv infektion (f. negativ PCR)
• Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før randomisering
• Alvorligt ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Gravide eller ammende deltagere