Un estudio de la inyección de HB0045 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
2. El sujeto puede comprender y estar dispuesto a firmar la ICF y está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
3. Fase I: pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes o metastásicos confirmados histológicamente o citológicamente (o carcinoma hepatocelular clínicamente diagnosticado) que fracasaron (progresaron o son intolerantes) a todas las terapias estándar que se sabe que brindan beneficios clínicos; [Estos tumores sólidos incluyen, entre otros: cáncer de páncreas, colorrectal, de ovario, de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de próstata, de riñón y de sarcoma, etc.]

4. Fase II: Pacientes que han recibido al menos una terapia sistémica y han progresado, y podrían beneficiarse del fármaco del estudio a juicio del Investigador, y tienen los siguientes tipos histológicos (Los tipos de tumores y el número de líneas de tratamiento pueden ajustarse según resultados de la fase I y/o discusiones del SRC):

   a) Cohorte de cáncer de páncreas: i. Adenocarcinoma ductal de páncreas confirmado histológica o citológicamente. ii. Irresecable, localmente avanzada recurrente o metastásica. b) Cohorte de CCR: i. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente. ii. Tipificación molecular: cáncer colorrectal no dMMR/no MSI-H. c) Cohorte de cáncer de ovario: i. Cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal metastásico irresecable confirmado histológicamente o citológicamente ii. Tipo epitelial que incluye carcinoma de células serosas de alto grado, carcinoma endometrioide o carcinoma de células claras.

   III. Sin antecedentes de íleo (incluidos signos o síntomas de íleo) en los 3 meses anteriores a la evaluación.

   IV. Pacientes que no habían recibido enterostomía en los 3 meses anteriores al cribado.

   v. Han fracasado (progresan o son intolerantes) en todas las terapias estándar que se sabe que brindan beneficios clínicos; incluyendo, entre otros, tratamiento con quimioterapia basada en platino si la enfermedad es sensible al platino, y tratamiento con quimioterapia + bevacizumab si es resistente al platino y no ha recibido bevacizumab previamente.

   d) Otras cohortes de cáncer avanzado: tipo específico de tumor que demostró una respuesta parcial a HB0045 en la fase de aumento de dosis.

5. Al menos una lesión medible según RECIST v. 1.1 definida como lesiones no ganglionares que tienen al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm en el diámetro más largo mediante tomografía computarizada o resonancia magnética o ≥15 mm en el eje corto para lesiones ganglionares. La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio del estudio se puede realizar hasta 21 días antes de la primera dosis.

   Nota: Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada o en un área sometida a otra terapia locorregional no se consideran mensurables a menos que se haya demostrado una progresión de la lesión.

6. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
7. Esperanza de vida ≥12 semanas.
8. Los pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo sin enfermedad activa (título de ADN del VHB <1000 cps/mL o 200 UI/mL) o que se hayan curado del virus de la hepatitis C (VHC) con una prueba de ARN del VHC negativa pueden inscribirse en el criterio del investigador.
9. Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un recuento de grupo de diferenciación 4 (CD4) documentado como ≥350 células/mm3 en los 12 meses anteriores a la selección del estudio, y si pacientes infectados por VIH con un recuento de CD4+ más bajo (< 350 células/mm3), deben ser elegibles solo si tienen una enfermedad maligna potencialmente curable o para intervenciones en una etapa posterior de desarrollo que hayan demostrado actividad previa con un cáncer determinado.

10. Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis, según lo definido por los siguientes criterios:

    1. Hematología i. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l ii. plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L iii. hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Nota: Los elementos anteriores requieren que los pacientes no hayan recibido ningún componente sanguíneo ni terapia de apoyo con hormonas de crecimiento dentro de las dos semanas previas a la muestra de sangre.
    2. Función renal: Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) > 30 ml/min (ecuación de Cockroft-Gault)
    3. Función hepática i. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; AST o ALT ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas ii. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; ≤3 X LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert
    4. Función de coagulación i. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que el paciente esté tomando una dosis estable de anticoagulante oral) ii. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

11. Las mujeres en edad fértil deben confirmar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y comenzar el uso de un método anticonceptivo eficaz directamente después de una prueba de embarazo negativa; Los pacientes fértiles y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el uso del fármaco del estudio y durante los 120 días posteriores a la última administración del tratamiento del estudio.

    Anticoncepción aceptable Método único i. Dispositivo intrauterino (DIU) ii. Vasectomía de la pareja masculina de una mujer iii. Varilla anticonceptiva implantada en la piel Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes) i. Diafragma con espermicida (no se puede utilizar junto con capuchón cervical/espermicida) ii. Capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas) iii. Esponja anticonceptiva (sólo mujeres nulíparas) iv. Condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos) v. Anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestina o píldora de progestina sola), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea.

12. Recuperación a Grado 0-1 de eventos adversos (EA) relacionados con terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, neuropatía sensorial <Grado 2 y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna concurrente < 5 años antes del ingreso que no sea carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células escamosas localizado, carcinoma de células basales, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma urotelial < T1. Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata que se encuentren bajo vigilancia activa.
2. Tiene metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas previamente tratadas pueden participar y ser elegibles para el tratamiento siempre que se encuentren estables y asintomáticos. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebral o meníngea asintomática o pacientes sintomáticamente estables después del tratamiento y que toman ≤ 10 mg/d de prednisona o equivalente.
3. Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la admisión al estudio; Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcB) > 480 milisegundos (ms) obtenido de tres ECG consecutivos; arritmia no controlada <3 meses desde el ingreso al estudio (a juicio del investigador). Los pacientes con arritmias de frecuencia controlada pueden ser elegibles para ingresar al estudio a discreción del investigador.
4. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera terapia sistémica <2 años antes de la detección, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Son elegibles los pacientes con asma infantil o atopia que no haya estado activa en los 2 años anteriores a la selección del estudio.
5. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre u órganos sólidos.
6. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacciones alérgicas de grado 3-4 al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal o que se sabe que son alérgicos a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco HB0045.
7. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (iraE) de grado 3-4 o irAE que requieran la interrupción de terapias previas (excepto endocrinopatía de grado 3 que se trata con terapia de reemplazo hormonal).
8. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a ≥10 mg/día de prednisona u otros agentes inmunosupresores <2 semanas antes del cribado; el uso de corticosteroides y esteroides sistémicos tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhalados para prevenir (p. ej., alergia a agentes de contraste) o tratar afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos) o un ciclo corto (< 5 días) se permitirán.
9. Haber recibido antibióticos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
10. Haber recibido o recibir una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

11. Cualquiera de las siguientes infecciones

    1. COVID-19 qRT-PCR positivo o prueba de detección rápida durante la detección; Puede ser elegible después de la cuarentena (14 días) si la prueba de COVID-19 resulta negativa.
    2. Pacientes con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o que hayan recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la detección.
12. Tratamiento previo con agentes dirigidos a CD73 o A2AR.
13. Terapia contra el cáncer <5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio; Se permite radioterapia paliativa en una sola área <2 semanas antes de la selección del estudio. Las lesiones mensurables no pueden irradiarse previamente a menos que hayan demostrado crecimiento después de la radioterapia (RT).
14. Cirugía mayor (excepto biopsia con aguja de diagnóstico o punción y drenaje o cateterismo intravenoso) o quimioterapia/terapia intervencionista/radioterapia/terapia de ablación < 4 semanas antes de la primera dosis
15. Pacientes que hayan participado en cualquier ensayo clínico de un medicamento o dispositivo médico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
16. Pacientes cuyas anomalías clínicas importantes o anomalías de laboratorio existentes puedan afectar la evaluación del fármaco del estudio a juicio del investigador. Condición psiquiátrica, psicológica, familiar o ubicación geográfica que, a juicio del Investigador, puede interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados y afectar el cumplimiento del paciente o colocar al paciente en alto riesgo del tratamiento.
17. Otras condiciones que harían inapropiada la participación del paciente a juicio del investigador.