Um estudo de injeção de HB0045 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade ≥ 18 anos.
2. O sujeito pode compreender e querer assinar o TCLE e está disposto e é capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.
3. Fase I: Pacientes com tumores sólidos localmente avançados, recorrentes ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente (ou carcinoma hepatocelular clinicamente diagnosticado) que falharam (progrediram ou são intolerantes a) todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefício clínico; [Esses tumores sólidos incluem, mas não se limitam a: câncer de pâncreas, colorretal, ovário, mama, pulmão, cabeça e pescoço, próstata, câncer renal e sarcoma, etc.]

4. Fase II: Pacientes que tiveram pelo menos uma terapia sistêmica e progrediram, e podem se beneficiar do medicamento do estudo no julgamento do investigador, e têm os seguintes tipos histológicos (os tipos de tumores e o número de linhas de tratamento podem ser ajustados com base em resultados da fase I e/ou discussões do SRC):

   a) Coorte de câncer de pâncreas: i. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histologicamente ou citologicamente. ii. Irressecável, recorrente localmente avançado ou metastático. b) Coorte CRC: i. Câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente. ii. Tipagem molecular: câncer colorretal não-dMMR/não-MSI-H. c) Coorte de câncer de ovário: i. Câncer metastático irressecável de ovário, trompa de Falópio ou peritoneal confirmado histologicamente ou citologicamente ii. Tipo epitelial incluindo carcinoma de células serosas de alto grau, carcinoma endometrioide ou carcinoma de células claras.

   iii. Nenhuma história de íleo (incluindo sinais ou sintomas de íleo) nos 3 meses anteriores à triagem.

   4. Pacientes que não receberam enterostomia nos 3 meses anteriores à triagem.

   v. Falharam (progrediram ou são intolerantes a) todas as terapias padrão conhecidas por fornecerem benefícios clínicos; incluindo, mas não se limitando ao tratamento com quimioterapia à base de platina se doença sensível à platina, e tratamento com quimioterapia + bevacizumab se for resistente à platina e não tiver recebido bevacizumab anteriormente.

   d) Outras coortes de câncer avançado: tipo específico de tumor que demonstrou resposta parcial ao HB0045 na fase de aumento da dose.

5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v. 1.1 definida como lesões não nodais com pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm no diâmetro mais longo por tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou ≥15 mm no eixo curto para lesões nodais. A avaliação radiográfica da doença no início do estudo pode ser realizada até 21 dias antes da primeira dose.

   Nota: Lesões tumorais situadas numa área previamente irradiada, ou numa área submetida a outra terapia loco-regional, não são consideradas mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão.

6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. Expectativa de vida ≥12 semanas.
8. Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo sem doença ativa (título de DNA do HBV <1000 cps/mL ou 200 UI/mL), ou que estão curados do vírus da hepatite C (HCV) com um teste de RNA do HCV negativo podem ser inscritos no critério do investigador.
9. Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e uma contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4) documentada como sendo ≥350 células/mm3 dentro de 12 meses antes da triagem do estudo, e se pacientes infectados pelo HIV com uma contagem de CD4+ mais baixa (< 350 células/ mm3), devem ser elegíveis apenas se tiverem uma malignidade potencialmente curável ou para intervenções numa fase posterior de desenvolvimento que tenham demonstrado atividade anterior com um determinado cancro.

10. Função orgânica adequada dentro de 14 dias após a primeira dose, conforme definido pelos seguintes critérios:

    1. Hematologia I. contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L ii. plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L iii. hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Observação: Os itens acima exigem que os pacientes não tenham recebido nenhum hemocomponente ou terapia de suporte com hormônios de crescimento nas duas semanas anteriores à coleta de sangue.
    2. Função renal: depuração de creatinina calculada (CLCr) > 30 mL/min (Equação de Cockroft-Gault)
    3. Função hepática I. AST e ALT ≤ 2,5×ULN; AST ou ALT ≤ 5×ULN se houver metástases hepáticas ii. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X LSN para pacientes com doença de Gilbert
    4. Função de coagulação i. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN (a menos que o paciente esteja em dose estável de anticoagulante oral) ii. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)≤ 1,5×ULN

11. Mulheres com potencial para engravidar devem confirmar um teste sérico de gravidez negativo dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo e começar o uso de um controle de natalidade eficaz diretamente após o teste negativo para gravidez; Pacientes férteis e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o uso do medicamento do estudo e por 120 dias após a última administração do tratamento do estudo.

    Contracepção aceitável Método único i. Dispositivo intrauterino (DIU) ii. Vasectomia do parceiro masculino de uma mulher iii. Haste contraceptiva implantada na pele Método combinado (requer o uso de dois dos seguintes) i. Diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida) ii. Capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas) iii. Esponja contraceptiva (somente mulheres nulíparas) iv. Preservativo masculino ou feminino (não podem ser usados ​​juntos) v. Contraceptivo hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestógeno ou pílula só de progestógeno), adesivo anticoncepcional na pele, anel anticoncepcional vaginal ou injeção anticoncepcional subcutânea.

12. Recuperação para Grau 0-1 de eventos adversos (EAs) relacionados à terapia anticâncer anterior, exceto alopecia, neuropatia sensorial <Grau 2 e endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal.

Critério de exclusão:

1. Malignidade concomitante <5 anos antes da entrada, exceto carcinoma cervical in situ tratado adequadamente, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou < Carcinoma urotelial T1. Pacientes com câncer de próstata sob vigilância ativa são elegíveis.
2. Têm metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais ou meníngeas previamente tratadas podem participar e ser elegíveis para tratamento, desde que estejam estáveis ​​e assintomáticos. Pacientes com metástases cerebrais ou meníngeas assintomáticas ou pacientes que estão sintomaticamente estáveis ​​após o tratamento e estão tomando ≤ 10 mg/d de prednisona ou equivalente são elegíveis.
3. Acidente cerebrovascular (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ocorreu dentro de 6 meses antes da admissão no estudo; Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcB) > 480 milissegundos (ms) obtido de três ECGs consecutivos; arritmia não controlada <3 meses de início do estudo (julgado pelo investigador). Pacientes com arritmias controladas por frequência podem ser elegíveis para entrada no estudo, a critério do investigador.
4. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica <2 anos antes da triagem, exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Grave, doença de Hashimoto ou diabetes tipo I. Pacientes com asma infantil ou atopia que não estiveram ativos nos 2 anos anteriores à triagem do estudo são elegíveis.
5. Pacientes que já receberam transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos.
6. História de reações alérgicas graves, reações alérgicas de grau 3-4 ao tratamento com outro anticorpo monoclonal ou conhecida por ser alérgica a medicamentos proteicos ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação do medicamento HB0045.
7. História de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) de grau 3-4 ou irAEs que requerem descontinuação de terapias anteriores (exceto para endocrinopatia de grau 3 que é tratada com terapia de reposição hormonal).
8. Uso de corticosteroide sistêmico em dose equivalente a ≥10 mg/dia de prednisona ou outros agentes imunossupressores < 2 semanas antes da triagem; o uso de corticosteróides tópicos, intraoculares, intra-articulares, intranasais ou inalados e esteróides sistêmicos para prevenir (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou tratar doenças não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos) ou curso curto (< 5 dias) será permitido.
9. Receberam antibióticos com duração superior a 1 semana nos 28 dias anteriores à primeira dose.
10. Receberam ou receberão uma vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose.

11. Qualquer uma das seguintes infecções

    1. qRT-PCR COVID-19 positivo ou teste de rastreio rápido durante o rastreio; pode ser elegível após a quarentena (14 dias) se o teste COVID-19 for negativo.
    2. Pacientes com tuberculose (TB) ativa que estão recebendo tratamento anti-TB ou que receberam tratamento anti-TB no período de 1 ano antes da triagem.
12. Tratamento prévio com agentes direcionados a CD73 ou A2AR.
13. Terapia anticâncer <5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for menor) antes da entrada no estudo; é permitida radioterapia paliativa em uma única área <2 semanas antes da triagem do estudo. Lesões mensuráveis ​​não podem ser previamente irradiadas, a menos que tenham demonstrado crescimento após radioterapia (RT).
14. Cirurgia de grande porte (exceto biópsia por agulha diagnóstica ou punção e drenagem ou cateterismo intravenoso) ou quimioterapia/terapia intervencionista/radioterapia/terapia de ablação < 4 semanas antes da primeira dose
15. Pacientes que participaram de qualquer ensaio clínico de um medicamento ou dispositivo médico nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
16. Pacientes cujas anormalidades clínicas ou laboratoriais significativas existentes podem afetar a avaliação do medicamento do estudo pelo julgamento do investigador. Condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou localização geográfica que, no julgamento do Investigador, pode interferir no estadiamento planejado, tratamento e acompanhamento e afetar a adesão do paciente ou colocar o paciente em alto risco de tratamento.
17. Outras condições que tornariam inadequada a participação do paciente, conforme julgado pelo investigador.