Uno studio sull'iniezione HB0045 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni.
2. Il soggetto può comprendere ed è disposto a firmare l'ICF ed è disposto e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio.
3. Fase I: pazienti con tumori solidi localmente avanzati, ricorrenti o metastatici confermati istologicamente o citologicamente (o carcinoma epatocellulare diagnosticato clinicamente) che hanno fallito (progrediti o sono intolleranti a) tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici; [Questi tumori solidi includono ma non sono limitati a: cancro del pancreas, del colon-retto, dell'ovaio, della mammella, del polmone, della testa e del collo, della prostata, del rene e del sarcoma, ecc.]

4. Fase II: pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia sistemica e che hanno registrato progressi e che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero trarre beneficio dal farmaco in studio e che presentano i seguenti tipi istologici (i tipi di tumori e il numero di linee di trattamento possono essere adeguati in base a risultati della fase I e/o discussioni SRC):

   a) Coorte con cancro al pancreas: i. Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato istologicamente o citologicamente. ii. Non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico. b) Coorte CRC: i. Cancro del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente. ii. Tipizzazione molecolare: cancro del colon-retto non dMMR/non MSI-H. c) Coorte con cancro ovarico: i. Cancro metastatico dell'ovaio, delle tube di Falloppio o peritoneale confermato istologicamente o citologicamente e non resecabile ii. Tipo epiteliale compreso carcinoma a cellule sierose di alto grado, carcinoma endometrioide o carcinoma a cellule chiare.

   iii. Nessuna storia di ileo (compresi segni o sintomi di ileo) nei 3 mesi precedenti lo screening.

   iv. Pazienti che non avevano ricevuto enterostomia nei 3 mesi precedenti lo screening.

   v. Hanno fallito (hanno fatto progressi o sono intolleranti a) tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici; incluso ma non limitato al trattamento con chemioterapia a base di platino se malattia sensibile al platino e trattamento con chemioterapia + bevacizumab se resistente al platino e non hanno ricevuto in precedenza bevacizumab.

   d) Altre coorti di tumori avanzati: tipo di tumore specifico che ha dimostrato una risposta parziale a HB0045 nella fase di aumento della dose.

5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v. 1.1 definita come lesioni non nodali aventi almeno una dimensione con una dimensione minima di 10 mm nel diametro più lungo mediante scansione TC o MRI o ≥ 15 mm in asse corto per lesioni nodali. La valutazione radiografica della malattia al basale può essere eseguita fino a 21 giorni prima della prima dose.

   Nota: Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata una progressione della lesione.

6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
8. I pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV) senza malattia attiva (titolo di HBV DNA <1000 cps/mL o 200 UI/mL) o che sono guariti dal virus dell'epatite C (HCV) con un test HCV RNA negativo possono essere arruolati presso il discrezione dell'investigatore.
9. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e una conta di cluster di differenziazione 4 (CD4) documentata come ≥ 350 cellule/mm3 entro 12 mesi prima dello screening dello studio e se pazienti infetti da HIV con una conta di CD4+ inferiore (< 350cell/mm3), dovrebbero essere ammissibili solo se presentano un tumore maligno potenzialmente curabile o per interventi in una fase successiva di sviluppo che hanno dimostrato una precedente attività con un dato cancro.

10. Funzione organica adeguata entro 14 giorni dalla prima dose come definita dai seguenti criteri:

    1. Ematologia i. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L ii. piastrine (PLT) ≥ 100×109/L iii. emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Nota: gli elementi di cui sopra richiedono che i pazienti non abbiano ricevuto alcun emocomponente o terapia di supporto con ormoni della crescita nelle due settimane precedenti il ​​prelievo di sangue.
    2. Funzione renale: clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 30 ml/min (equazione di Cockroft-Gault)
    3. Funzionalità epatica i. AST e ALT ≤ 2,5×ULN; AST o ALT ≤ 5×ULN se sono presenti metastasi epatiche ii. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 volte ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
    4. Funzione di coagulazione i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN (a meno che il paziente non stia assumendo una dose stabile di anticoagulante orale) ii. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN

11. Le donne in età fertile devono confermare un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e iniziare a utilizzare un contraccettivo efficace direttamente dopo il test di gravidanza negativo; I pazienti fertili e i loro partner devono accettare di utilizzare contraccettivi accettabili per la durata dell'uso del farmaco in studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

    Contraccezione accettabile Metodo unico i. Dispositivo intrauterino (IUD) ii. Vasectomia del partner maschile di un soggetto femminile iii. Bastone contraccettivo impiantato nella pelle Metodo combinato (richiede l'uso di due dei seguenti) i. Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme al cappuccio cervicale/spermicida) ii. Cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare) iii. Spugna contraccettiva (solo per le donne nullipare) iv. Preservativo maschile o femminile (non possono essere usati insieme) v. Contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola a base di estrogeni/progestinici o pillola a base di solo progestinico), cerotto contraccettivo cutaneo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea.

12. Recupero al grado 0-1 da eventi avversi (EA) correlati a precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale di grado < 2 ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni concomitanti < 5 anni prima dell'ingresso diversi dal carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma basocellulare, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uroteliale < T1. Sono eleggibili i pazienti con cancro alla prostata sotto sorveglianza attiva.
2. Presentare metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali o meningee precedentemente trattate possono partecipare ed essere idonei al trattamento a condizione che siano stabili e asintomatici. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali o meningee asintomatiche o i pazienti che sono sintomaticamente stabili dopo il trattamento e assumono ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
3. Accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico (MI), angina instabile o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) si sono verificati entro 6 mesi prima dell'ammissione allo studio; Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcB) > 480 millisecondi (ms) ottenuto da tre ECG consecutivi; aritmia incontrollata < 3 mesi dall'ingresso nello studio (a giudizio dello sperimentatore). I pazienti con aritmie a frequenza controllata possono essere idonei all'inclusione nello studio a discrezione dello sperimentatore.
4. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richiede terapia sistemica < 2 anni prima dello screening, ad eccezione di ipotiroidismo, vitiligine, malattia di Grave, malattia di Hashimoto o diabete di tipo I. Sono ammissibili i pazienti con asma infantile o atopia che non sia stata attiva nei 2 anni precedenti lo screening dello studio.
5. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
6. Anamnesi di reazioni allergiche gravi, reazioni allergiche di grado 3-4 al trattamento con un altro anticorpo monoclonale o nota per essere allergico ai farmaci proteici o alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nella formulazione del farmaco HB0045.
7. Storia di eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado 3-4 o irAE che hanno richiesto l'interruzione di terapie precedenti (ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia ormonale sostitutiva).
8. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a ≥ 10 mg/die di prednisone o altri agenti immunosoppressori < 2 settimane prima dello screening; l'uso di corticosteroidi topici, intraoculari, intraarticolari, intranasali o inalatori e steroidi sistemici per prevenire (ad esempio, allergia ai mezzi di contrasto) o trattare condizioni non autoimmuni (ad esempio, ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni), o a breve termine (< 5 giorni) saranno consentiti.
9. Hanno ricevuto antibiotici per una durata superiore a 1 settimana nei 28 giorni precedenti la prima dose.
10. Hanno ricevuto o riceveranno un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose.

11. Una qualsiasi delle seguenti infezioni

    1. Positività al COVID-19 qRT-PCR o test di screening rapido durante lo screening; può essere idoneo dopo la quarantena (14 giorni) se il test COVID-19 diventa negativo.
    2. Pazienti con tubercolosi attiva (TBC) che stanno ricevendo un trattamento anti-TBC o che hanno ricevuto un trattamento anti-TBC entro 1 anno prima dello screening.
12. Precedente trattamento con agenti mirati a CD73 o A2AR.
13. Terapia antitumorale < 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'ingresso nello studio; è consentita la radioterapia palliativa su una singola area < 2 settimane prima dello screening dello studio. Le lesioni misurabili non possono essere precedentemente irradiate a meno che non abbiano dimostrato una crescita dopo la radioterapia (RT).
14. Intervento chirurgico maggiore (eccetto agobiopsia diagnostica o puntura e drenaggio o cateterizzazione endovenosa) o chemioterapia/terapia interventistica/radioterapia/terapia ablativa < 4 settimane prima della prima dose
15. Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo medico nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
16. Pazienti le cui anomalie cliniche significative o anomalie di laboratorio esistenti possono influenzare la valutazione del farmaco in studio a giudizio dello sperimentatore. Condizione psichiatrica, psicologica, familiare o posizione geografica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati e influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di trattamento.
17. Altre condizioni che renderebbero inappropriata la partecipazione del paziente, a giudizio dello sperimentatore.