Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Thrv-1268

Criterios de inclusión:

1. Entrega de un Formulario de Consentimiento Informado (CIF) firmado y fechado. 2. Disposición declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

3. Sujetos adultos sanos, hombres o mujeres. 4.Si es mujer, cumple uno de los siguientes criterios:

• Mujeres en edad fértil que acepten utilizar cualquiera de los métodos anticonceptivos aceptables:

  1. Abstinencia de relaciones heterosexuales desde la selección durante al menos 30 días desde la última dosis del estudio.

  2. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente eficaces:

     1. anticonceptivos sistémicos (píldoras anticonceptivas combinadas, productos anticonceptivos hormonales inyectables/implantes/insertables o parche transdérmico) utilizados desde al menos 28 días antes de la selección hasta al menos 30 días desde la última dosis del estudio
     2. dispositivo intrauterino (con o sin hormonas) utilizado desde al menos 28 días antes de la selección hasta al menos 30 días desde la última dosis del estudio
     3. pareja masculina vasectomizada al menos 6 meses antes de la visita de selección

  3. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos de doble barrera utilizados desde la selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del estudio.

     1. Condón masculino usado simultáneamente con diafragma más espermicida
     2. Condón masculino usado simultáneamente con capuchón cervical más espermicida O
• Estado fisiológico posmenopáusico, definido como la ausencia de menstruación durante al menos 12 meses después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos (sin una condición médica alternativa) en el momento de la selección y antes de la primera administración del fármaco del estudio y tener niveles de hormona folículo estimulante (FSH) ≥ 40. mUI/mL en la selección (si el sujeto es posmenopáusico y tiene una FSH de <40 mIU/mL, pero cumple con todos los demás criterios en (1) o (2) anteriores, así como con todos los demás criterios de inclusión, el nivel sérico de estradiol en la selección debe ser igual o inferior a 150 pmol/L. En el caso de la histerectomía, si la FSH y el estradiol no cumplen los criterios, la elegibilidad para participar en el estudio se basará en el criterio médico).

O

• Quirúrgicamente estériles, definidos como aquellos que han tenido histerectomía, ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, o ligadura de trompas bilateral.

  5. Los hombres que sean biológicamente capaces de engendrar hijos deben aceptar y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (ver criterio femenino 3) durante el período de tratamiento y durante no menos de 90 días después de la última dosis del estudio. Se considera que un sujeto masculino es capaz de engendrar hijos incluso si su pareja sexual es estéril o utiliza anticonceptivos.

  6. Los hombres que sean biológicamente capaces de engendrar hijos también deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del estudio.

  7. Tener al menos 18 años pero no más de 60 años (inclusive). 8.Índice de masa corporal (IMC) comprendido entre 18,5 kg/m2 y 30,0 kg/m2, inclusive. 9.No fumador o exfumador (un exfumador se define como alguien que dejó por completo de usar productos de nicotina durante al menos 180 días antes de la primera administración del fármaco del estudio).

  10. No tener enfermedades clínicamente significativas capturadas en el historial médico ni evidencia de hallazgos clínicamente significativos en el examen físico (incluidos los signos vitales) y/o ECG, según lo determine un investigador.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, pulmonar, inmunológica, psiquiátrica o cardiovascular clínicamente significativa, o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del sujeto o afectaría la validez de los resultados del estudio.
2. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico o el historial médico durante la selección según lo considere el investigador.
3. Mujer que se encuentra en periodo de lactancia.
4. Mujer que está embarazada según la prueba de embarazo en el momento de la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio.
5. Sujetos masculinos con antecedentes de oligospermia o azoospermia o cualquier otro trastorno del sistema reproductivo.
6. Sujetos masculinos que se encuentran en tratamiento o evaluación por infertilidad.
7. El promedio de 3 mediciones realizadas con aproximadamente 5 minutos de diferencia: PA diastólica de detección o basal (día -1) <50 mmHg o >95; PA sistólica <100 mmHg o >145 mmHg; o FC ≤ 50 latidos por minuto (lpm) utilizando un dispositivo de PA digital validado. Estos se pueden repetir por triplicado una vez después de un período adicional de descanso tranquilo.
8. PA ortostática realizada después de estar sentado tranquilamente durante al menos 4 minutos y luego de pie durante 2 minutos con una serie duplicada realizada después de al menos 3 minutos de estar sentado, con una reducción de la PA sistólica >20 mmHg, una reducción de la PA diastólica >10 mmHg, o un aumento de la FC> 20 lpm utilizando un dispositivo de PA digital validado.
9. Aclaramiento de creatinina estimado <80 ml/min en el cribado.
10. Antecedentes de hipersensibilidad significativa al THRV-1268, inhibidores de la quinasa o cualquier producto relacionado (incluidos los excipientes de las formulaciones), así como reacciones de hipersensibilidad graves (como angioedema) a cualquier medicamento.
11. ECG de 12 derivaciones que demuestre al menos uno de los siguientes: PR >220 ms; QRS >110 ms o QTcF >440 ms; bloqueo auriculoventricular; bloqueo de rama, anomalías significativas de la onda ST-T u ondas T planas que podrían interferir con el análisis del QT. Frecuencia cardíaca ≤50 lpm o >100 lpm.
12. Historia o evidencia de cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio; valvulopatía cardíaca; revascularización de cirugía cardíaca (injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea); angina inestable; accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; marcapasos; FA, aleteo o taquicardia ventricular sostenida o no sostenida; hipotensión ortostática o mareos o aturdimiento ortostático, hipertensión arterial pulmonar; síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; hipertensión no controlada; insuficiencia cardíaca congestiva; antecedentes personales o familiares de muerte súbita o síndrome de QT largo; Síncope inexplicable o síncope en los últimos 3 años, independientemente de la etiología.
13. Vacunación con una vacuna contra la enfermedad del coronavirus (COVID-19) en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
14. Inmunización programada con una vacuna COVID-19 durante el estudio que, en opinión de un investigador, podría potencialmente interferir con la participación del sujeto, la seguridad del sujeto, los resultados del estudio o cualquier otro motivo.
15. Uso de inmunosupresor en los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
16. Cirugía mayor con inmovilización prolongada en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
17. Terapia de mantenimiento con cualquier droga o antecedentes significativos de drogodependencia o abuso de alcohol (> 3 unidades de alcohol al día, ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica).
18. Cualquier enfermedad clínicamente significativa en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
19. Uso de cualquier suplemento nutricional o de venta libre en los últimos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio, que en opinión de un investigador pondría en duda el estado de salud del sujeto.
20. Uso de cualquier medicamento recetado (excepto anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal) en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, que en opinión de un Investigador pondría en duda el estado de salud del sujeto.
21. Uso de hierba de San Juan en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
22. Cualquier antecedente de tuberculosis.
23. Valor de hemoglobina por debajo del límite inferior del laboratorio de referencia en el momento de la selección, a menos que el investigador lo considere no significativo.
24. Valores de detección anormales en potasio, magnesio, alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa, gamma-glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y valores de bilirrubina directa, a menos que el investigador los considere no significativos.
25. Resultado positivo de la prueba de alcohol y/o drogas de abuso en la selección o antes de la primera administración de drogas.
26. Resultados positivos de la prueba combinada VIH Ag/Ab, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos del virus de la hepatitis C.
27. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección que, en opinión de un investigador, aumentaría el riesgo de participación del sujeto, pondría en peligro la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
28. Historial de administración previa de THRV-1268 o inclusión en una cohorte anterior para este estudio clínico.
29. Ingesta de un IP o participación en un ensayo clínico en los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
30. No puede o no quiere cumplir con el estilo de vida y los requisitos dietéticos descritos en la Sección 4.4.
31. Dieta especial o cambios sustanciales en los hábitos alimentarios en el último mes antes del cribado.
32. Donación de 50 ml o más de sangre en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
33. Donación de 500 ml o más de sangre (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, estudios clínicos, etc.) en los 56 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.