Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky Thrv-1268

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF). 2. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia.

3. Zdravé dospělé mužské nebo ženské subjekty. 4.Pokud žena, splňuje jedno z následujících kritérií:

• Ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním některé z přijatelných metod antikoncepce:

  1. Abstinence od heterosexuálního styku od screeningu po dobu alespoň 30 dnů od poslední studijní dávky.

  2. Jedna z následujících vysoce účinných metod antikoncepce:

     1. systémová antikoncepce (kombinované antikoncepční pilulky, injekční/implantovatelné/vložitelné hormonální antikoncepční přípravky nebo transdermální náplast) používané od nejméně 28 dnů před screeningem až po nejméně 30 dnů od poslední studijní dávky
     2. nitroděložní tělísko (s hormony nebo bez hormonů) používané od nejméně 28 dnů před screeningem až po nejméně 30 dnů od poslední studijní dávky
     3. mužského partnera vasektomii alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou

  3. Jedna z následujících dvoubariérových antikoncepčních metod používaných od screeningu po dobu alespoň 30 dnů od poslední studijní dávky

     1. Mužský kondom používaný současně s bránicí a spermicidem
     2. Mužský kondom používaný současně s cervikální čepičkou a spermicidem Or
• Fyziologický postmenopauzální stav definovaný jako nepřítomnost menstruace po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb (bez alternativního zdravotního stavu) při screeningu a před prvním podáním studovaného léku a hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 mIU/ml při screeningu (Pokud je subjekt v postmenopauzálním období a má FSH < 40 mIU/ml, ale splňuje všechna ostatní kritéria v (1) nebo (2) výše, stejně jako všechna ostatní kritéria pro zařazení, musí být screeningová hladina estradiolu v séru rovný nebo nižší než 150 pmol/l. V případě hysterektomie, pokud FSH a estradiol nesplňují kritéria, bude způsobilost pro účast ve studii vycházet z lékařského posouzení.).

Nebo

• Chirurgicky sterilní, definované jako osoby, které podstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii a/nebo bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci.

  5. Muži, kteří jsou biologicky schopni plodit děti, musí souhlasit a zavázat se, že budou používat adekvátní formu antikoncepce (viz kritérium pro ženy 3) po dobu trvání léčby a nejméně 90 dní po poslední studijní dávce. Mužský subjekt je považován za schopného zplodit děti, i když je jeho sexuální partner sterilní nebo používá antikoncepci.

  6. Muži, kteří jsou biologicky schopni plodit děti, musí také souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu po dobu trvání léčebného období a alespoň 90 dnů po poslední studijní dávce.

  7.Věk alespoň 18 let, ale ne starší 60 let (včetně). 8. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 kg/m2 až 30,0 kg/m2 včetně. 9. Nekuřák nebo bývalý kuřák (Bývalý kuřák je definován jako někdo, kdo úplně přestal užívat nikotinové produkty alespoň 180 dní před prvním podáním studovaného léku).

  10. Nemají žádná klinicky významná onemocnění zachycená v anamnéze nebo důkazy o klinicky významných nálezech při fyzikálním vyšetření (včetně vitálních funkcí) a/nebo EKG, jak určil zkoušející.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významné gastrointestinální, ledvinové, jaterní, neurologické, hematologické, endokrinní, onkologické, plicní, imunologické, psychiatrické nebo kardiovaskulární onemocnění nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo ovlivnil validitu výsledků studie.
2. Klinicky významné abnormální nálezy na fyzikálním vyšetření nebo anamnéze během screeningu, jak se zkoušející domnívá.
3. Žena, která kojí.
4. Žena, která je těhotná podle těhotenského testu při screeningu nebo před prvním podáním hodnoceného léku.
5. Muži s anamnézou oligospermie nebo azoospermie nebo jakékoli jiné poruchy reprodukčního systému.
6. Muži, kteří podstupují léčbu nebo hodnocení neplodnosti.
7. Průměr ze 3 měření provedených s odstupem přibližně 5 minut: Screening nebo výchozí hodnota (den -1) diastolický TK <50 mmHg nebo >95; systolický TK <100 mmHg nebo >145 mmHg; nebo HR ≤ 50 tepů za minutu (bpm) s použitím ověřeného digitálního zařízení BP. Tyto mohou být opakovány v triplikátech jednou po dodatečném klidném období odpočinku.
8. Ortostatický TK proveden po klidném sezení alespoň 4 minuty a následném 2 minutovém stání s duplicitním setem provedeným po alespoň 3 minutách sezení, se snížením systolického TK >20 mmHg, snížením diastolického TK >10 mmHg, popř. zvýšení tepové frekvence >20 tepů za minutu pomocí ověřeného digitálního BP zařízení.
9. Odhadovaná clearance kreatininu < 80 ml/min při screeningu.
10. Anamnéza významné přecitlivělosti na THRV-1268, inhibitory kinázy nebo jakékoli příbuzné produkty (včetně pomocných látek ve formulacích), jakož i závažné reakce z přecitlivělosti (jako angioedém) na jakékoli léky.
11. Screeningové 12svodové EKG prokazující alespoň jedno z následujících: PR >220 ms; QRS >110 ms nebo QTcF >440 ms; atrioventrikulární blokáda; blok větveného svazku, významné abnormality ST-T vlny nebo ploché T vlny, které by mohly interferovat s QT analýzou. Srdeční frekvence ≤ 50 bpm nebo > 100 bpm.
12. Anamnéza nebo důkaz některého z následujících příznaků: infarkt myokardu; srdeční valvulopatie; revaskularizace srdeční chirurgie (koronární arteriální bypass nebo perkutánní, transluminální koronární angioplastika); nestabilní angina pectoris; cerebrovaskulární příhoda, mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat; kardiostimulátor; AF, flutter nebo nepřetržitá nebo trvalá ventrikulární tachykardie; ortostatická hypotenze nebo ortostatická závrať nebo točení hlavy, plicní arteriální hypertenze; syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně; nekontrolovaná hypertenze; městnavé srdeční selhání; osobní nebo rodinná anamnéza náhlé smrti nebo syndromu dlouhého QT; nevysvětlitelná synkopa nebo synkopa během posledních 3 let bez ohledu na etiologii.
13. Imunizace vakcínou proti Coronavirus Disease (COVID-19) během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku.
14. Plánovaná imunizace vakcínou COVID-19 během studie, která by podle názoru zkoušejícího mohla potenciálně narušit účast subjektu, bezpečnost subjektu, výsledky studie nebo jakýkoli jiný důvod.
15. Použití imunosupresiva během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku.
16. Velký chirurgický zákrok s prodlouženou imobilizací během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
17. Udržovací léčba jakýmkoli lékem nebo signifikantní anamnéza drogové závislosti nebo zneužívání alkoholu (> 3 jednotky alkoholu denně, nadměrný příjem alkoholu, akutní nebo chronický).
18. Jakékoli klinicky významné onemocnění během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
19. Použití jakýchkoli volně prodejných nebo výživových doplňků v posledních 7 dnech před prvním podáním studovaného léku a během studie, které by podle názoru výzkumníka zpochybnily stav subjektu jako zdravého.
20. Užívání jakýchkoli léků na předpis (kromě hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie) během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku, které by podle názoru výzkumníka zpochybnilo stav subjektu jako zdravého.
21. Použití třezalky tečkované během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
22. Jakákoli anamnéza tuberkulózy.
23. Hodnota hemoglobinu pod spodní hranicí referenční laboratoře při Screeningu, pokud to zkoušející nepovažuje za nevýznamné.
24. Abnormální screeningové hodnoty draslíku, hořčíku, alanintransaminázy (ALT), aspartátaminotransferázy, gama-glutamyltransferázy, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a přímého bilirubinu, pokud to zkoušející nepovažuje za nevýznamné.
25. Pozitivní výsledek testu na alkohol a/nebo návykové látky při screeningu nebo před prvním podáním drogy.
26. Pozitivní výsledky screeningu na HIV Ag/Ab combo, povrchový antigen hepatitidy B nebo testy na protilátky proti viru hepatitidy C.
27. Jakékoli další klinicky významné abnormality ve výsledcích laboratorních testů při screeningu, které by podle názoru zkoušejícího zvýšily riziko účasti subjektu, ohrozily úplnou účast ve studii nebo ohrozily interpretaci dat studie.
28. Historie předchozího podávání THRV-1268 nebo zařazení do předchozí kohorty pro tuto klinickou studii.
29. Příjem IP nebo účast v klinické studii během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku.
30. Neschopnost nebo ochotu dodržovat životní styl a dietní požadavky popsané v části 4.4.
31. Speciální dieta nebo podstatné změny stravovacích návyků v posledním 1 měsíci před Screeningem.
32. Darování 50 ml nebo více krve během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
33. Darování 500 ml nebo více krve (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, klinické studie atd.) během 56 dnů před prvním podáním studijního léku.