Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Thrv-1268

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung (ICF). 2.Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.

3.Gesunde erwachsene männliche oder weibliche Probanden. 4.Wenn weiblich, erfüllt eines der folgenden Kriterien:

• Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, eine der akzeptablen Verhütungsmethoden anzuwenden:

  1. Abstinenz vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studiendosis.

  2. Eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden:

     1. Systemische Verhütungsmittel (kombinierte Antibabypillen, injizierbare/implantierte/inserierbare hormonelle Verhütungsprodukte oder transdermale Pflaster), die mindestens 28 Tage vor dem Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studiendosis angewendet wurden
     2. Intrauterinpessar (mit oder ohne Hormone), das mindestens 28 Tage vor dem Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studiendosis verwendet wird
     3. Der männliche Partner wurde mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch einer Vasektomie unterzogen

  3. Eine der folgenden Verhütungsmethoden mit Doppelbarriere, die vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studiendosis angewendet wird

     1. Kondom für Männer gleichzeitig mit Diaphragma und Spermizid verwendet
     2. Kondome für den Mann, die gleichzeitig mit einer Gebärmutterhalskappe und einem Spermizid verwendet werden
• Physiologischer postmenopausaler Status, definiert als das Ausbleiben der Menstruation für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen (ohne alternative medizinische Erkrankung) beim Screening und vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und einem Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel ≥ 40 mIU/ml beim Screening (Wenn die Person postmenopausal ist und einen FSH von < 40 mIU/ml hat, aber alle anderen Kriterien in (1) oder (2) oben sowie alle anderen Einschlusskriterien erfüllt, muss der Östradiol-Serumspiegel beim Screening sein gleich oder unter 150 pmol/L. Wenn im Falle einer Hysterektomie FSH und Östradiol die Kriterien nicht erfüllen, erfolgt die Eignung zur Studienteilnahme auf Grundlage einer medizinischen Beurteilung.

Oder

• Chirurgisch steril, definiert als diejenigen, die sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Oophorektomie und/oder einer bilateralen Salpingektomie oder einer bilateralen Tubenligatur unterzogen haben.

  5. Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen zustimmen und sich verpflichten, für die Dauer des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Studiendosis eine angemessene Form der Empfängnisverhütung (siehe Frauenkriterien 3) anzuwenden. Ein männlicher Proband gilt auch dann als zeugungsfähig, wenn sein Sexualpartner unfruchtbar ist oder Verhütungsmittel anwendet.

  6. Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Studiendosis auf eine Samenspende zu verzichten.

  7. Mindestens 18 Jahre alt, jedoch nicht älter als 60 Jahre (einschließlich). 8.Body-Mass-Index (BMI) innerhalb von 18,5 kg/m2 bis einschließlich 30,0 kg/m2. 9. Nichtraucher oder Ex-Raucher (Ein Ex-Raucher ist definiert als jemand, der vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 180 Tage lang vollständig auf den Konsum von Nikotinprodukten verzichtet hat.)

  10. In der Anamnese sind keine klinisch bedeutsamen Krankheiten erfasst oder Hinweise auf klinisch bedeutsame Befunde bei der körperlichen Untersuchung (einschließlich Vitalfunktionen) und/oder im EKG vorhanden, wie von einem Prüfarzt festgestellt.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch signifikante gastrointestinale, renale, hepatische, neurologische, hämatologische, endokrine, onkologische, pulmonale, immunologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Erkrankung oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder beeinträchtigen würde Validität der Studienergebnisse.
2. Klinisch signifikante abnormale Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder der Krankengeschichte während des Screenings nach Einschätzung des Prüfarztes.
3. Frau, die stillt.
4. Frau, die laut Schwangerschaftstest beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger ist.
5. Männliche Probanden mit einer Vorgeschichte von Oligospermie oder Azoospermie oder einer anderen Störung des Fortpflanzungssystems.
6. Männliche Probanden, die sich einer Behandlung oder Untersuchung auf Unfruchtbarkeit unterziehen.
7. Der Durchschnitt von 3 Messungen, die im Abstand von ca. 5 Minuten durchgeführt wurden: Screening oder Ausgangswert (Tag -1) diastolischer Blutdruck <50 mmHg oder >95; systolischer Blutdruck <100 mmHg oder >145 mmHg; oder Herzfrequenz ≤ 50 Schläge pro Minute (bpm) unter Verwendung eines validierten digitalen Blutdruckmessgeräts. Diese können nach einer zusätzlichen Ruhepause einmal in dreifacher Ausfertigung wiederholt werden.
8. Orthostatischer Blutdruck, durchgeführt nach mindestens 4 Minuten ruhigem Sitzen und anschließendem Stehen für 2 Minuten, wobei ein doppelter Satz nach mindestens 3 Minuten Sitzen durchgeführt wurde, mit einer Senkung des systolischen Blutdrucks um > 20 mmHg, einer Senkung des diastolischen Blutdrucks um > 10 mmHg, oder eine Erhöhung der Herzfrequenz um >20 Schläge pro Minute unter Verwendung eines validierten digitalen Blutdruckmessgeräts.
9. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 80 ml/min beim Screening.
10. Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit gegen THRV-1268, Kinaseinhibitoren oder verwandte Produkte (einschließlich Hilfsstoffe der Formulierungen) sowie schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Angioödeme) gegen Arzneimittel.
11. Screening eines 12-Kanal-EKGs, das mindestens eines der folgenden Merkmale zeigt: PR >220 ms; QRS >110 ms oder QTcF >440 ms; atrioventrikulärer Block; Astbündelblock, signifikante ST-T-Wellen-Anomalien oder flache T-Wellen, die die QT-Analyse beeinträchtigen könnten. Herzfrequenz ≤50 Schläge pro Minute oder >100 Schläge pro Minute.
12. Anamnese oder Anzeichen einer der folgenden Erkrankungen: Myokardinfarkt; Herzklappenopathie; Herzchirurgische Revaskularisierung (Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane, transluminale Koronarangioplastie); instabile Angina pectoris; zerebrovaskulärer Unfall, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall; Schrittmacher; Vorhofflimmern, Flattern oder nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie; orthostatische Hypotonie oder orthostatischer Schwindel oder Benommenheit, pulmonale arterielle Hypertonie; Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block zweiten oder dritten Grades; unkontrollierter Bluthochdruck; Herzinsuffizienz; persönliche oder familiäre Vorgeschichte von plötzlichem Tod oder langem QT-Syndrom; ungeklärte Synkope oder Synkope innerhalb der letzten 3 Jahre, unabhängig von der Ätiologie.
13. Impfung mit einem Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) in den 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
14. Geplante Immunisierung mit einem COVID-19-Impfstoff während der Studie, die nach Ansicht eines Prüfarztes möglicherweise die Teilnahme der Probanden, die Sicherheit der Probanden, die Studienergebnisse oder aus anderen Gründen beeinträchtigen könnte.
15. Verwendung eines Immunsuppressivums in den 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Größere Operation mit längerer Immobilisierung in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
17. Erhaltungstherapie mit einem beliebigen Medikament oder erhebliche Drogenabhängigkeit oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte (> 3 Einheiten Alkohol pro Tag, übermäßiger Alkoholkonsum, akut oder chronisch).
18. Jede klinisch bedeutsame Erkrankung in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Verwendung von rezeptfreien Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln in den letzten 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie, die nach Ansicht eines Prüfarztes den Status des Probanden als gesund in Frage stellen würden.
20. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente (außer hormonellen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien) in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, die nach Ansicht eines Prüfarztes den Status des Probanden als gesund in Frage stellen würden.
21. Verwendung von Johanniskraut in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
22. Irgendeine Vorgeschichte von Tuberkulose.
23. Hämoglobinwert liegt beim Screening unter dem unteren Grenzwert des Referenzlabors, es sei denn, der Prüfarzt erachtet ihn als nicht signifikant.
24. Abnormale Screening-Werte für Kalium, Magnesium, Alanintransaminase (ALT), Aspartataminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und direkte Bilirubinwerte, sofern sie vom Prüfer nicht als nicht signifikant erachtet werden.
25. Positives Testergebnis auf Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch beim Screening oder vor der ersten Medikamentenverabreichung.
26. Positive Screening-Ergebnisse bei HIV-Ag/Ab-Kombinationstests, Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Virus-Antikörpertests.
27. Alle anderen klinisch bedeutsamen Anomalien in den Labortestergebnissen beim Screening, die nach Ansicht eines Prüfers das Teilnahmerisiko des Probanden erhöhen, die vollständige Teilnahme an der Studie gefährden oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden.
28. Vorgeschichte einer früheren Verabreichung von THRV-1268 oder Aufnahme in eine frühere Kohorte für diese klinische Studie.
29. Einnahme eines IP oder Teilnahme an einer klinischen Studie in den 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
30. Nicht in der Lage oder nicht bereit, die in Abschnitt 4.4 beschriebenen Lebensstil- und Ernährungsanforderungen einzuhalten.
31. Spezielle Diät oder wesentliche Änderungen der Essgewohnheiten im letzten Monat vor dem Screening.
32. Spende von 50 ml oder mehr Blut in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
33. Spende von 500 ml oder mehr Blut (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, klinische Studien usw.) in den 56 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.