Estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e farmacocinética de Thrv-1268

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado e datado. 2. Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante o estudo.

3. Sujeitos adultos saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino. 4.Se for mulher, atende a um dos seguintes critérios:

• Mulheres com potencial para engravidar que concordam em usar qualquer um dos métodos contraceptivos aceitáveis:

  1. Abstinência de relações heterossexuais desde a triagem até pelo menos 30 dias a partir da última dose do estudo.

  2. Um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes:

     1. contraceptivos sistêmicos (pílulas anticoncepcionais combinadas, produtos anticoncepcionais hormonais injetáveis/implantados/inseríveis ou adesivo transdérmico) usados ​​desde pelo menos 28 dias antes da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do estudo
     2. dispositivo intrauterino (com ou sem hormônios) usado pelo menos 28 dias antes da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do estudo
     3. parceiro masculino vasectomizado pelo menos 6 meses antes da consulta de triagem

  3. Um dos seguintes métodos contraceptivos de barreira dupla usados ​​desde a triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do estudo

     1. Preservativo masculino usado simultaneamente com diafragma e espermicida
     2. Preservativo masculino usado simultaneamente com capuz cervical e espermicida Ou
• Estado fisiológico pós-menopausa, definido como a ausência de menstruação por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos (sem uma condição médica alternativa) na triagem e antes da primeira administração do medicamento do estudo e com níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 40 mIU/mL na triagem (se o indivíduo estiver na pós-menopausa e tiver um FSH < 40 mUI/mL, mas atender a todos os outros critérios em (1) ou (2) acima, bem como todos os outros critérios de inclusão, o nível sérico de estradiol na triagem deve ser igual ou inferior a 150 pmol/L. No caso de histerectomia, se o FSH e o estradiol não atenderem aos critérios, a elegibilidade para participação no estudo será baseada no julgamento médico.).

Ou

• Cirurgicamente estéreis, definidos como aqueles que fizeram histerectomia, ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, ou laqueadura tubária bilateral.

  5.Homens que são biologicamente capazes de gerar filhos devem concordar e se comprometer a usar uma forma adequada de contracepção (ver critério feminino 3) durante o período de tratamento e por não menos que 90 dias após a última dose do estudo. Um sujeito do sexo masculino é considerado capaz de gerar filhos mesmo que seu parceiro sexual seja estéril ou use contraceptivos.

  6.Os homens que são biologicamente capazes de gerar filhos também devem concordar em abster-se da doação de esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do estudo.

  7. Idade mínima de 18 anos, mas não superior a 60 anos (inclusive). 8.Índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 kg/m2 e 30,0 kg/m2, inclusive. 9.Não fumante ou ex-fumante (um ex-fumante é definido como alguém que parou completamente de usar produtos de nicotina por pelo menos 180 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo).

  10. Não ter doenças clinicamente significativas capturadas no histórico médico ou evidência de achados clinicamente significativos no exame físico (incluindo sinais vitais) e/ou ECG, conforme determinado por um investigador.

Critério de exclusão:

1. Doença gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endócrina, oncológica, pulmonar, imunológica, psiquiátrica ou cardiovascular clinicamente significativa, ou qualquer outra condição, que, na opinião do Investigador, colocaria em risco a segurança do sujeito ou impactaria o validade dos resultados do estudo.
2. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico ou histórico médico durante a triagem, conforme considerado pelo investigador.
3. Mulher que está amamentando.
4. Mulher que está grávida de acordo com o teste de gravidez na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
5. Indivíduos do sexo masculino com histórico de oligospermia ou azoospermia ou qualquer outro distúrbio do sistema reprodutivo.
6. Indivíduos do sexo masculino que estão em tratamento ou avaliação para infertilidade.
7. A média de 3 medições realizadas com aproximadamente 5 minutos de intervalo: Triagem ou linha de base (Dia -1) PA diastólica <50 mmHg ou> 95; PA sistólica <100 mmHg ou >145 mmHg; ou FC ≤ 50 batimentos por minuto (bpm) usando um aparelho digital validado de PA. Estes podem ser repetidos em triplicado uma vez após um período adicional de descanso tranquilo.
8. PA ortostática realizada após sentar-se quieto por pelo menos 4 minutos e depois ficar em pé por 2 minutos com uma série duplicada realizada após pelo menos 3 minutos sentado, com redução da PA sistólica >20 mmHg, redução da PA diastólica >10 mmHg, ou um aumento na FC> 20 bpm usando um dispositivo de PA digital validado.
9. Depuração estimada de creatinina < 80 mL/min na triagem.
10. História de hipersensibilidade significativa ao THRV-1268, inibidores de quinase ou quaisquer produtos relacionados (incluindo excipientes das formulações), bem como reações de hipersensibilidade graves (como angioedema) a qualquer medicamento.
11. Triagem de ECG de 12 derivações demonstrando pelo menos um dos seguintes: PR >220 ms; QRS >110 ms ou QTcF >440 ms; bloqueio atrioventricular; bloqueio de ramo, anormalidades significativas das ondas ST-T ou ondas T planas que podem interferir na análise do QT. Frequência cardíaca ≤50 bpm ou >100 bpm.
12. História ou evidência de qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio; valvulopatia cardíaca; revascularização de cirurgia cardíaca (revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária transluminal percutânea); angina instável; acidente cerebrovascular, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório; marca-passo; FA, flutter ou taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada; hipotensão ortostática ou tontura ou vertigem ortostática, hipertensão arterial pulmonar; síndrome do nó sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau; hipertensão não controlada; insuficiência cardíaca congestiva; história pessoal ou familiar de morte súbita ou síndrome do QT longo; síncope inexplicável ou síncope nos últimos 3 anos, independentemente da etiologia.
13. Imunização com uma vacina contra a doença do coronavírus (COVID-19) nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
14. Imunização programada com uma vacina COVID-19 durante o estudo que, na opinião de um Investigador, poderia potencialmente interferir na participação do sujeito, na segurança do sujeito, nos resultados do estudo ou qualquer outro motivo.
15. Uso de imunossupressor nos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo.
16. Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
17. Terapia de manutenção com qualquer droga ou história significativa de dependência de drogas ou abuso de álcool (> 3 unidades de álcool por dia, ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica).
18. Qualquer doença clinicamente significativa nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
19. Uso de quaisquer suplementos nutricionais ou de venda livre nos últimos 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo, que na opinião de um investigador colocaria em dúvida o status do sujeito como saudável.
20. Uso de quaisquer medicamentos prescritos (exceto anticoncepcionais hormonais ou terapia de reposição hormonal) nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, que na opinião de um investigador colocaria em dúvida a condição do sujeito como saudável.
21. Uso de erva de São João nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
22. Qualquer história de tuberculose.
23. Valor de hemoglobina abaixo do limite inferior do laboratório de referência na triagem, a menos que seja considerado não significativo pelo investigador.
24. Valores de triagem anormais em potássio, magnésio, alanina transaminase (ALT), aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina, bilirrubina total e valores de bilirrubina direta, a menos que considerado não significativo pelo investigador.
25. Resultado positivo do teste para álcool e/ou drogas de abuso na triagem ou antes da primeira administração do medicamento.
26. Resultados de triagem positivos para combinação HIV Ag/Ab, antígeno de superfície da hepatite B ou testes de anticorpos do vírus da hepatite C.
27. Quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas nos resultados dos testes laboratoriais na triagem que, na opinião de um investigador, aumentariam o risco de participação do sujeito, comprometeriam a participação completa no estudo ou comprometeriam a interpretação dos dados do estudo.
28. História de administração anterior de THRV-1268 ou inclusão em uma coorte anterior para este estudo clínico.
29. Ingestão de um IP ou participação em um ensaio clínico nos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento em estudo.
30. Incapaz ou sem vontade de aderir ao estilo de vida e às exigências dietéticas descritas na Seção 4.4.
31. Dieta especial ou mudanças substanciais nos hábitos alimentares no último mês antes da triagem.
32. Doação de 50 mL ou mais de sangue nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
33. Doação de 500 mL ou mais de sangue (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, estudos clínicos, etc.) nos 56 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.