Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Thrv-1268

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del Modulo di Consenso Informato (ICF) firmato e datato. 2.Disponibilità dichiarata a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio.

3.Soggetti adulti maschi o femmine sani. 4.Se femmina, soddisfa uno dei seguenti criteri:

• Donne in età fertile che accettano di utilizzare uno qualsiasi dei metodi contraccettivi accettabili:

  1. Astinenza da rapporti eterosessuali dallo screening per almeno 30 giorni dall'ultima dose in studio.

  2. Uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci:

     1. contraccettivi sistemici (pillola anticoncezionale combinata, prodotti contraccettivi ormonali iniettabili/impiantati/inseribili o cerotto transdermico) utilizzati da almeno 28 giorni prima dello screening fino ad almeno 30 giorni dall'ultima dose dello studio
     2. dispositivo intrauterino (con o senza ormoni) utilizzato da almeno 28 giorni prima dello screening fino ad almeno 30 giorni dall'ultima dose in studio
     3. partner maschile vasectomizzato almeno 6 mesi prima della visita di screening

  3. Uno dei seguenti metodi contraccettivi a doppia barriera utilizzati dallo screening fino ad almeno 30 giorni dall'ultima dose dello studio

     1. Preservativo maschile utilizzato contemporaneamente al diaframma più spermicida
     2. Preservativo maschile utilizzato contemporaneamente al cappuccio cervicale più spermicida Or
• Stato fisiologico postmenopausale, definito come assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni (senza una condizione medica alternativa) allo screening e prima della prima somministrazione del farmaco in studio e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 mIU/mL allo screening (se il soggetto è in postmenopausa e ha un FSH < 40 mIU/mL, ma soddisfa tutti gli altri criteri in (1) o (2) sopra così come tutti gli altri criteri di inclusione, il livello sierico di estradiolo allo screening deve essere uguale o inferiore a 150 pmol/L. Nel caso dell'isterectomia, se l'FSH e l'estradiolo non soddisfano i criteri, l'ammissibilità alla partecipazione allo studio si baserà sul giudizio medico.).

O

• Chirurgicamente sterili, definiti come soggetti che hanno subito isterectomia, ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale.

  5.Gli uomini biologicamente capaci di generare figli devono accettare e impegnarsi a utilizzare una forma adeguata di contraccezione (vedere criterio femminile 3) per la durata del periodo di trattamento e per non meno di 90 giorni dopo l'ultima dose in studio. Un soggetto maschio è considerato capace di generare figli anche se la sua partner sessuale è sterile o usa contraccettivi.

  6.Gli uomini biologicamente capaci di generare figli devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione di sperma per la durata del periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose in studio.

  7.Avere almeno 18 anni ma non più di 60 anni (inclusi). 8. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m2 e 30,0 kg/m2 inclusi. 9.Non o ex fumatore (un ex fumatore è definito come qualcuno che ha smesso completamente di usare prodotti a base di nicotina per almeno 180 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio).

  10.Non sono presenti malattie clinicamente significative nell'anamnesi o evidenza di risultati clinicamente significativi nell'esame fisico (inclusi i segni vitali) e/o nell'ECG, come determinato da un investigatore.

Criteri di esclusione:

1. Malattia gastrointestinale, renale, epatica, neurologica, ematologica, endocrina, oncologica, polmonare, immunologica, psichiatrica o cardiovascolare clinicamente significativa o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o avere un impatto sulla validità dei risultati dello studio.
2. Risultati anormali clinicamente significativi all'esame fisico o all'anamnesi medica durante lo screening, secondo quanto ritenuto dallo sperimentatore.
3. Femmina che allatta.
4. Donne incinte secondo il test di gravidanza allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
5. Soggetti maschi con storia di oligospermia o azoospermia o qualsiasi altro disturbo del sistema riproduttivo.
6. Soggetti di sesso maschile sottoposti a trattamento o valutazione per l'infertilità.
7. La media di 3 misurazioni eseguite a circa 5 minuti di distanza: pressione diastolica di screening o basale (giorno -1) <50 mmHg o >95; pressione sistolica <100 mmHg o >145 mmHg; o FC ≤ 50 battiti al minuto (bpm) utilizzando un dispositivo BP digitale convalidato. Questi possono essere ripetuti tre volte dopo un ulteriore periodo di riposo tranquillo.
8. Pressione ortostatica eseguita dopo essere stati seduti tranquillamente per almeno 4 minuti e poi in piedi per 2 minuti con una serie duplicata eseguita dopo almeno 3 minuti di seduta, con una riduzione della pressione sistolica > 20 mmHg, una riduzione della pressione diastolica > 10 mmHg, o un aumento della frequenza cardiaca > 20 bpm utilizzando un dispositivo digitale validato per la misurazione della pressione arteriosa.
9. Clearance stimata della creatinina < 80 ml/min allo screening.
10. Anamnesi di significativa ipersensibilità al THRV-1268, agli inibitori della chinasi o a qualsiasi prodotto correlato (compresi gli eccipienti delle formulazioni) nonché gravi reazioni di ipersensibilità (come angioedema) a qualsiasi farmaco.
11. Screening ECG a 12 derivazioni che dimostri almeno uno dei seguenti: PR >220 ms; QRS >110 ms o QTcF >440 ms; blocco atrioventricolare; blocco del fascio di branca, anomalie significative dell'onda ST-T o onde T piatte che potrebbero interferire con l'analisi QT. Frequenza cardiaca ≤50 bpm o >100 bpm.
12. Storia o evidenza di uno dei seguenti: infarto miocardico; valvulopatia cardiaca; rivascolarizzazione cardiochirurgica (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea e transluminale); angina instabile; incidente cerebrovascolare, ictus o attacco ischemico transitorio; stimolatore cardiaco; FA, flutter o tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta; ipotensione ortostatica o vertigini ortostatiche o stordimento, ipertensione arteriosa polmonare; sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; ipertensione incontrollata; insufficienza cardiaca congestizia; storia personale o familiare di morte improvvisa o sindrome del QT lungo; sincope inspiegabile o sincope negli ultimi 3 anni, indipendentemente dall'eziologia.
13. Immunizzazione con un vaccino contro la malattia da coronavirus (COVID-19) nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
14. Immunizzazione programmata con un vaccino COVID-19 durante lo studio che, secondo l'opinione di un sperimentatore, potrebbe potenzialmente interferire con la partecipazione del soggetto, la sicurezza del soggetto, i risultati dello studio o qualsiasi altro motivo.
15. Uso di immunosoppressori nei 28 giorni o nelle 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
16. Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
17. Terapia di mantenimento con qualsiasi farmaco o storia significativa di dipendenza da farmaci o abuso di alcol (> 3 unità di alcol al giorno, assunzione di alcol eccessivo, acuto o cronico).
18. Qualsiasi malattia clinicamente significativa nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
19. Uso di integratori da banco o nutrizionali negli ultimi 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio, che secondo l'opinione di un sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del soggetto.
20. Uso di farmaci soggetti a prescrizione (ad eccezione dei contraccettivi ormonali o della terapia ormonale sostitutiva) nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, che secondo l'opinione di un sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del soggetto.
21. Utilizzo dell'erba di San Giovanni nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
22. Qualsiasi storia di tubercolosi.
23. Valore di emoglobina inferiore al limite inferiore del laboratorio di riferimento allo screening, a meno che non sia ritenuto non significativo dallo sperimentatore.
24. Valori di screening anormali di potassio, magnesio, alanina transaminasi (ALT), aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e valori di bilirubina diretta, a meno che non siano ritenuti non significativi dallo sperimentatore.
25. Risultato positivo del test per alcol e/o droghe d'abuso allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco.
26. Risultati positivi allo screening per la combinazione HIV Ag/Ab, per l'antigene di superficie dell'epatite B o per gli anticorpi del virus dell'epatite C.
27. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei risultati dei test di laboratorio allo screening che, a giudizio di un sperimentatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto, metterebbe a repentaglio la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio.
28. Anamnesi di precedente somministrazione di THRV-1268 o inclusione in una precedente coorte per questo studio clinico.
29. Assunzione di un IP o partecipazione a una sperimentazione clinica nei 28 giorni o nelle 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
30. Incapacità o riluttanza ad aderire allo stile di vita e ai requisiti dietetici descritti nella Sezione 4.4.
31. Dieta speciale o cambiamenti sostanziali nelle abitudini alimentari nell'ultimo mese prima dello screening.
32. Donazione di 50 ml o più di sangue nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
33. Donazione di 500 ml o più di sangue (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, studi clinici, ecc.) nei 56 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.