Optimización de la detección de los efectos cardiotóxicos de la terapia contra el cáncer

El cáncer de fondo es un gran problema de salud mundial, con alrededor de 330 000 casos nuevos diagnosticados anualmente solo en el Reino Unido. Las tasas de supervivencia mejoradas debido a mejores tratamientos han llevado a un aumento en el número de sobrevivientes de cáncer, y se espera que más del 60% de los pacientes diagnosticados sobrevivan 5 años. También hay un reconocimiento creciente de los efectos cardiotóxicos de muchas de las terapias contra el cáncer (particularmente antraciclinas y trastuzumab), con cardiotoxicidad subclínica que se encuentra en el 18% de los sujetos que reciben antraciclinas de las cuales un tercio tienen insuficiencia cardíaca clínicamente abierta. Con el trastuzumab, las tasas de insuficiencia cardíaca son aún más altas, con más del 15% de los sujetos que tienen que suspender o suspender el tratamiento. Sin embargo, la detección temprana de la cardiotoxicidad permite el tratamiento y (particularmente con trastuzumab) la recuperación de la función ventricular izquierda. Por lo tanto, los pacientes deben monitorear su función cardíaca antes, durante y después del tratamiento (según las recomendaciones publicadas) para permitir la detección temprana y el tratamiento de la cardiotoxicidad resultante.

El parámetro clave utilizado para la detección de los efectos miocárdicos de la quimioterapia es la fracción de expulsión. La disfunción cardíaca relacionada con la terapéutica del cáncer se define mediante una reducción asintomática> = 10% de los puntos de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) a un valor <55% o una reducción de la FEVI <= 5% a 55% con síntomas de insuficiencia cardíaca7. Convencionalmente, esto se ha medido por técnicas nucleares, como múltiples imágenes de la adquisición de la piscina de sangre cardíaca de adquisición múltiple (MUGA). Más recientemente, la ecocardiografía o la resonancia magnética cardíaca también se han utilizado para medir la fracción de eyección, ya que se considera que pueden detectar la disfunción cardíaca en una etapa anterior.

Cada una de las tres modalidades de imágenes cardíacas tiene sus fortalezas y limitaciones:

La ecocardiografía transtorácica (TTE) se usa ampliamente debido a su disponibilidad, facilidad de uso y ausencia de radiación. Tiene la ventaja de evaluar no solo la función sistólica, sino también diastólica y longitudinal, la válvula y la enfermedad pericárdica. Sin embargo, la mala reproducibilidad de prueba-retest con ecocardiografía 2D (2DE) informada en estudios anteriores plantea preocupación por la precisión de la técnica y el riesgo de detener erróneamente la quimioterapia debido a los cambios en la FEVI que solo se deben al ruido de medición. De hecho, algunos estudios mostraron resultados decepcionantes, y el 11% es el cambio más pequeño en EF que puede reconocerse con una confianza del 95%. Su limitación de confiar en los supuestos geométricos 2D en un solo plano para estimar la expulsión ventricular se supera mediante ecocardiografía tridimensional (3DE) que adquiere conjuntos de datos anatómicos más precisos y se ha demostrado que es más precisa que 2DE para la vida y volúmenes.

Muga, también es una técnica 3D que ha superado constantemente a 2DE con respecto a la precisión, la reproducibilidad, las variabilidades intra e inter-observador para las medidas de la FEVI. También tiene la ventaja de pocas limitaciones técnicas (obesidad, marcapasos y ventanas pobres no afectan la calidad de la imagen). Sin embargo, la exposición a la radiación es una preocupación común. 20-30 MCI de TC99 expone a los pacientes a 5-10 MSV de radiación, aunque no se ha demostrado el vínculo de niveles tan bajos para aumentar el riesgo de cáncer.

La CMR, el estándar de referencia para la función y los volúmenes cardíacos, también evalúa la masa miocárdica, el pericardio y detecta la enfermedad cardíaca subclínica. Sin embargo, su alto costo, baja disponibilidad y larga duración del examen impiden su uso para el seguimiento en serie. La recomendación general actual es usar CMR al considerar la detención de la quimioterapia.

Para las tres modalidades, dado que las decisiones terapéuticas se basan en los resultados de estos exámenes en serie (con las terapias retenidas si se detectan deterioraciones en la función cardíaca en imágenes en serie), la técnica de imagen utilizada debe tener una prueba óptima, intraobservador e interobservador, con un ruido de fondo mínimo. Sin embargo, la modalidad de imagen óptima para la detección de cardiotoxicidad sigue siendo desconocida.

Hasta la fecha, no hay comparación cara a cara de la reproducibilidad (y precisión) de las tres modalidades realizadas sin brecha temporal entre ellos. Los investigadores realizarán un estudio de imagen multimodalidad, donde los departamentos de CMR, ecocardiografía y Muga del Centro Heart de Barts trabajarán juntos para evaluar cuál es la mejor modalidad para la vigilancia cardíaca en pacientes oncológicos. Si una técnica supera a las otras, la implementación de esta modalidad para la detección de la cardiotoxicidad mejoraría claramente nuestra práctica de cardio-oncología, y potencialmente garantizaría la detección más temprana de la disfunción cardíaca y preveniría la retirada inapropiada de los tratamientos contra el cáncer potencialmente salvadores de la vida.

Riesgos y beneficios Este estudio no está diseñado principalmente para beneficiar a los participantes actuales de la investigación, sin embargo, dado que algunas de las técnicas de imagen utilizadas pueden detectar enfermedades cardíacas subclínicas, en el caso de cualquier hallazgo significativo que se detecte, los investigadores informarán a los sujetos y ofrecerán recomendaciones de estilo de vida y, cuando sea necesario, el tratamiento médico. Todos los datos de investigación serán anonimizados y solo el investigador podrá vincular datos a pacientes individuales.

4. Objetivos de prueba

Pregunta clínica principal: ¿Cuál es la mejor modalidad (Muga, ecocardiografía o CMR) en términos de reproducibilidad de prueba-retratación para la detección cardíaca en pacientes sometidos a quimioterapia?

Punto final primario: test-retest reproducibilidad de muga, ecocardiograma y cmr.

Puntos finales secundarios: correlación entre las modalidades de imágenes para la evaluación de la fracción de expulsión y la reproducibilidad intraobservador y entre observador para cada una de las 3 modalidades de imágenes.

5. Metodología

Los criterios de inclusión incluiremos 100 pacientes, de 18 años o más, que ya están reservados para investigaciones de imágenes cardíacas (escaneo Muga, ecocardiografía (TTE) o CMR) para evaluar su función sistólica ventricular izquierda, como parte de su atención clínica de rutina. La mayoría de estos pacientes serán pacientes que están siendo examinados por toxicidad cardíaca como resultado de las terapias contra el cáncer. Algunos pacientes serán previos al tratamiento, pero muchos serán pacientes que han comenzado el tratamiento o completaron el tratamiento.

Criterios de exclusión:

• embarazo y lactancia.
• Las contraindicaciones estándar a la resonancia magnética cardíaca, incluidos los marcapasos/desfibriladores implantables, la claustrofobia.

• fibrilación auricular.

  6. Procedimientos de estudio

Los posibles participantes de reclutamiento de pacientes serán identificados de las listas de pacientes que ya están reservados para escaneos Muga y TTE en Barts Heart Center, como parte de su atención clínica estándar.

Plan de estudio Los investigadores reclutarán 100 pacientes de oncología/ hematología que ya están programados para una exploración cardíaca de Muga o una ecocardiopgraphy en el Centro Heart Barts para evaluar la función cardíaca, como parte de sus investigaciones clínicas estándar.

Los pacientes serán invitados a participar en el estudio, lo que requeriría que también se sometan a una evaluación cardíaca con otra modalidad de imagen el mismo día (ver diagrama a continuación).

El Grupo 1 se someterá a su muga planificada más un escaneo muga repetido más 2 CMR escaneos.

El Grupo 2 se someterá a su muga planificada más una repetición de escaneo muga más 2 tte. El Grupo 3 se someterá a su TTE planificado, más un TTE Repe Plus 2 CMR Scans.

Ningún paciente recibirá más que la dosis de radiación estándar porque la MUGA repetida adquirida el mismo día no requiere una segunda inyección de trazador, sino que simplemente hace una medición repetida de los niveles de actividad en el corazón utilizando el trazador de la inyección inicial.

Las imágenes adquiridas serán interpretadas por dos observadores independientes cegados. El análisis se realizará para obtener información confiable sobre las variables intraobservadores, interobservadores y de prueba de prueba de cada técnica.

Técnicas de imágenes

CMR se realizará utilizando un protocolo enfocado modificado en un escáner Avanto Avanto Siemens 1.5T. Esto tomará solo 10 minutos e incluye los localizadores, secuencias de sangre en blanco y negro e imágenes de cine (vista de 4 cámaras, 2 visión de cámara y pila de eje corto). No se administrará ningún agente de contraste.

El análisis se realizará utilizando el software personalizado CVI42 (Circle Cardiovascular) y será realizado por 2 observadores independientes cegados con al menos acreditación de nivel 2 de SCMR.

La ecocardiografía 2D y 3D se realizará utilizando una máquina GE Vivid9, según los protocolos EACVI / BSE. El análisis se realizará utilizando el software Echo-Pac, por dos observadores cegados con acreditación EACVI/BSE.

Muga Scan se realizará de acuerdo con los procedimientos operativos estándar locales (SOP). El paciente recibirá una inyección de agente reductor de medonato estannoso 20 minutos antes de la inyección de 800 MBQ de Pertecnetato TC-99M. Las imágenes se adquirirán con una cámara gamma de doble cabeza (Bright View XCT; Philips Healthcare) utilizando un colimador de alta resolución de baja energía, con una ventana de energía del 20% colocada sobre un fotopeak de 140 keV.

Las regiones de interés LV y RV, así como la actividad de fondo, serán delineadas automáticamente por el software QBS (cuantitativo del grupo de sangre SPECT) disponible en la estación de trabajo de procesamiento de la cámara gamma, con corrección manual por parte del becario interpretado, si es necesario.

Mediciones de la función cardíaca VIF, volúmenes diastólicos y sistólicos finales del VI (EDV/ESV), contractilidad global y regional, masa miocárdica, así como marcadores tempranos de la disfunción ventricular, como la función longitudinal, la tensión del miocardio y los parámetros diastólicos (cuando es posible según la técnica).

Las imágenes adquiridas serán anonimizadas y luego interpretadas por dos observadores independientes cegados.

El análisis se realizará para obtener información confiable sobre la reproducibilidad Test-Retest para cada una de las 3 modalidades, así como a las variabilitas intraobserver y a interobservador de cada técnica.

Definición del final del estudio El estudio finalizará después de que se haya realizado la visita y el escaneo del último paciente. Al final de este estudio, se ofrecerá un resumen anónimo de los resultados a los participantes.

Referencia de Rec re: 16/LO/1815, ID de proyecto IRAS: 200038