Ottimizzazione dello screening per gli effetti cardiotossici della terapia del cancro

Il cancro di base è un grave problema di salute in tutto il mondo, con circa 330.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno nel solo Regno Unito. I tassi di sopravvivenza migliorati a causa di migliori trattamenti hanno portato ad un aumento del numero di sopravvissuti al cancro, con oltre il 60% dei pazienti diagnosticati che sopravviveranno a 5 anni. Vi è anche un aumento del riconoscimento degli effetti cardiotossici di molte delle terapie per il cancro (in particolare antracicline e trastuzumab), con cardiotossicità subclinica trovata nel 18% dei soggetti che ricevono antracicline di cui un terzo ha insufficienza cardiaca clinicamente palese. Con il trastuzumab, i tassi di insufficienza cardiaca sono ancora più elevati, con oltre il 15% dei soggetti che devono sospendere o interrompere il trattamento. La rilevazione precoce della cardiotossicità consente tuttavia il trattamento e (in particolare con trastuzumab) il recupero della funzione ventricolare sinistra. I pazienti dovrebbero quindi avere la loro funzione cardiaca monitorata prima, durante e dopo il trattamento (come da raccomandazioni pubblicate) per consentire la diagnosi precoce e il trattamento della cardiotossicità risultante.

Il parametro chiave utilizzato per lo screening per gli effetti miocardici della chemioterapia è la frazione di eiezione. La disfunzione cardiaca correlata alla terapia del cancro è definita da una riduzione asintomatica> = 10% punti della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a un valore <55% o una riduzione di LVEF <= 5% al ​​55% con sintomi di insufficienza cardiaca7. Convenzionalmente, questo è stato misurato da tecniche nucleari come l'imaging del pool di sangue cardiaco multiplo di acquisizione (MUGA). Più recentemente, l'ecocardiografia o la risonanza magnetica cardiaca sono stati utilizzati anche per misurare la frazione di espulsione, in quanto sono considerati in grado di rilevare la disfunzione cardiaca in una fase precedente.

Ognuna delle tre modalità di imaging cardiaco ha i suoi punti di forza e limitazioni:

L'ecocardiografia trantoracica (TTE) è ampiamente utilizzata a causa della sua disponibilità, facilità d'uso e assenza di radiazioni. Ha il vantaggio di valutare non solo la funzione sistolica, ma anche diastolica e longitudinale, valvola e malattia pericardica. Tuttavia, la scarsa riproducibilità del test-retest con l'ecocardiografia 2D (2DE) riportata in studi precedenti solleva preoccupazione per l'accuratezza della tecnica e il rischio di fermare erroneamente la chemioterapia a causa di cambiamenti su LVEF che sono solo dovuti al rumore di misurazione. In effetti, alcuni studi hanno mostrato risultati deludenti, con l'11% del più piccolo cambiamento nell'EF che può essere riconosciuto con fiducia al 95%. La sua limitazione di fare affidamento su ipotesi geometriche 2D in un singolo piano per stimare l'espulsione ventricolare è superata dall'ecocardiografia tridimensionale (3DE) che acquisisce set di dati anatomici più precisi ed è stato dimostrato più accurato di 2DE per LVEF e volumi.

MUGA, è anche una tecnica 3D che ha costantemente sovraperformato 2DE rispetto alla precisione, alla riproducibilità, alle variabilità intra-Observer per misure LVEF. Ha anche il vantaggio di poche limitazioni tecniche (obesità, pacemaker e povere finestre che non influenzano la qualità dell'immagine). Tuttavia, l'esposizione alle radiazioni è una preoccupazione comune. 20-30 MCI di TC99 espone i pazienti a 5-10 MSV di radiazioni, sebbene non sia stato dimostrato il legame di livelli così bassi per aumentare il rischio di cancro.

La CMR, lo standard di riferimento per la funzione cardiaca e i volumi, valuta anche la massa miocardica, il pericardio e rileva la malattia cardiaca subclinica. Tuttavia, i suoi costi elevati, bassa disponibilità e durata dell'esame lunghi impediscono il suo utilizzo per il follow -up seriale. L'attuale raccomandazione generale è quella di utilizzare CMR quando si considera di fermare la chemioterapia.

Per tutte e tre le modalità, poiché le decisioni terapeutiche si basano sui risultati di questi esami seriali (con le terapie che vengono trattenute se i deterioramenti della funzione cardiaca vengono rilevati sull'imaging seriale), la tecnica di imaging utilizzata deve avere una riproducibilità di test di test, intrabserver e integratori, con rumore minimo di fondo. La modalità di imaging ottimale per lo screening per la cardiotossicità rimane tuttavia sconosciuta.

Ad oggi, non esiste un confronto testa a testa della riproducibilità (e dell'accuratezza) di tutte e tre le modalità eseguite senza divario temporale tra di loro. Gli investigatori eseguiranno uno studio di imaging multi-modalità, in cui i dipartimenti CMR, Ecocardiografia e Muga del Barts Heart Center lavoreranno insieme per valutare quale sia la migliore modalità per la sorveglianza cardiaca nei pazienti oncologici. Se una tecnica supera gli altri, l'implementazione di questa modalità per lo screening per la cardiotossicità migliorerebbe chiaramente la nostra pratica cardio-oncologica e assicurerebbe potenzialmente la rilevazione precedente della disfunzione cardiaca e impedirebbe il ritiro inappropriato di trattamenti di cancro potenzialmente salvavita.

Rischi e benefici Questo studio non è progettato principalmente a beneficio degli attuali partecipanti alla ricerca, tuttavia, poiché alcune delle tecniche di imaging utilizzate possono rilevare la cardiopatia subclinica, nel caso di eventuali risultati significativi, gli investigatori informeranno i soggetti e offriranno raccomandazioni in stile vita e, se necessario, cure mediche. Tutti i dati di ricerca saranno anonimi e solo il ricercatore sarà in grado di collegare i dati ai singoli pazienti.

4. Obiettivi di prova

Domanda clinica principale: qual è la migliore modalità (MUGA, ecocardiografia o CMR) in termini di riproducibilità del test-retest per lo screening cardiaco nei pazienti sottoposti a chemioterapia?

Endpoint primario: riproducibilità test-retest di MUGA, ecocardiogramma e CMR.

Endpoint secondari: correlazione tra le modalità di imaging per la valutazione della frazione di eiezione e la riproducibilità intra-Observer e Inter-Observer per ciascuna delle 3 modalità di imaging.

5. Metodologia

Criteri di inclusione Includeremo 100 pazienti, di età pari o superiore a 18 anni, che sono già prenotati per indagini di imaging cardiaco (MUGA Scan, Ecocardiografia (TTE) o CMR) per valutare la loro funzione sistolica ventricolare sinistra, come parte delle loro cure cliniche di routine. La maggior parte di questi pazienti saranno pazienti che vengono sottoposti a screening per tossicità cardiaca derivante da terapie antitumorali. Alcuni pazienti saranno pretrattamenti, ma molti saranno pazienti che hanno iniziato il trattamento o completato il trattamento.

Criteri di esclusione:

• gravidanza e allattamento.
• Controindicazioni standard alla risonanza magnetica cardiaca tra cui pacemaker/defibrillatori impiantabili, claustrofobia.

• fibrillazione atriale.

  6. Procedure di studio

I potenziali partecipanti al reclutamento dei pazienti saranno identificati dagli elenchi dei pazienti già prenotati per le scansioni MUGA e TTE al Barts Heart Center, come parte della loro cure cliniche standard.

Piano di studio Gli investigatori recluteranno 100 pazienti di oncologia/ ematologia che sono già programmati per una scansione cardiaca MUGA o una ecocardiopgrafy presso il Barts Heart Center per valutare la funzione cardiaca, come parte delle loro indagini cliniche standard.

I pazienti saranno invitati a partecipare allo studio, che richiederebbe loro di sottoporsi anche a una valutazione cardiaca con altre modalità di imaging nello stesso giorno (vedi diagramma sotto).

Il gruppo 1 subirà la muga pianificata più una ripetizione MUGA Scan più scansioni CMR.

Il gruppo 2 subirà la loro muga pianificata più una ripetizione muga scanso più 2 tte. Il gruppo 3 subirà il loro TTE previsto, oltre a una ripetizione TTE più 2 scansioni CMR.

Nessun paziente riceverà più della dose di radiazione standard perché la muga ripetuta acquisita nello stesso giorno non richiede una seconda iniezione di tracciante, ma effettua semplicemente una misurazione ripetuta dei livelli di attività nel cuore usando il tracciante dall'iniezione iniziale.

Le immagini acquisite saranno interpretate da due osservatori in cieco e indipendenti. Verrà condotta l'analisi per ottenere informazioni affidabili su variabili di Observer intra-Observer, Interosserver e Test di test di ciascuna tecnica.

Tecniche di imaging

CMR verrà eseguito utilizzando un protocollo focalizzato modificato in uno scanner AVANTO SIEMENS 1.5T. Ciò richiederà solo 10 minuti e include i localizzatori, le sequenze di sangue in bianco e nero e immagini di cinema (vista a 4 camera, vista a 2 camera e stack a asse corto). Nessun agente di contrasto verrà somministrato.

L'analisi verrà eseguita utilizzando il software personalizzato CVI42 (cerchio cardiovascolare) e verrà eseguita da 2 osservatori indipendenti e ciechi con almeno accreditamento di livello 2 SCMR.

L'ecocardiografia 2D e 3D verrà eseguita utilizzando una macchina GE Vivid9, secondo i protocolli EACVI / BSE. L'analisi verrà eseguita utilizzando il software Echo-Pac, da due osservatori in cieco con accreditamento EACVI/BSE.

La scansione MUGA verrà eseguita secondo le procedure operative standard locali (SOP). Al paziente verrà effettuata un'iniezione di agente di riduzione del medronato stannio 20 minuti prima dell'iniezione di 800 mbq di pertechnetato TC-99m. Le immagini verranno acquisite con una fotocamera gamma a doppia testa (Vista Bright XCT; Philips Healthcare) utilizzando un collimatore ad alta risoluzione a bassa energia, con finestra energetica del 20% posizionata su un fotopoak di 140 keV.

Le regioni di interesse LV e RV, così come l'attività di fondo, saranno delineate automaticamente dal software QBS (quantitativo del pool di sangue SPECT) disponibile sulla workstation di elaborazione della telecamera gamma, con correzione manuale da parte del tipo di interpretazione, se necessario.

Misurazioni della funzione cardiaca LVEF, volumi diastolici e end-ssistolici di LV (EDV/ESV), contrattilità globale e regionale, massa miocardica, nonché i primi marcatori di disfunzione ventricolare come funzione longitudinale, deformazione miocardica e parametri diastolici (quando possibile secondo la tecnica).

Le immagini acquisite saranno anonime e quindi interpretate da due osservatori in cieco e indipendenti.

Verrà condotta l'analisi in modo da ottenere informazioni affidabili sulla riproducibilità del test-retest per ciascuna delle 3 modalità, nonché variabiliti intraobserver e interosserver di ciascuna tecnica.

Definizione di fine studio Lo studio finirà dopo che la visita e la scansione dell'ultimo paziente erano state eseguite. Alla fine di questo studio, ai partecipanti verrà offerto un riassunto anonimo dei risultati.

RIFERIMENTO REC: 16/LO/1815, ID Progetto IRA: 200038