Optimering af screening for de kardiotoksiske effekter af kræftbehandling

Baggrundskræft er et stort verdensomspændende sundhedsmæssigt problem med omkring 330 000 nye tilfælde, der er diagnosticeret årligt i Storbritannien alene. Forbedrede overlevelsesrater på grund af bedre behandlinger har ført til en stigning i antallet af kræftoverlevende, med over 60% af de diagnosticerede patienter forventede at overleve 5 år. Der er også stigende genkendelse af de kardiotoksiske virkninger af mange af kræftbehandlingerne (især anthracycliner og trastuzumab), hvor subklinisk kardiotoksicitet findes hos 18% af forsøgspersoner, der modtager anthracycliner, hvoraf en tredjedel har klinisk åbenlys hjertesvigt. Med trastuzumab er hastighederne for hjertesvigt endnu højere, med mere end 15% af forsøgspersoner, der skal suspendere eller afbryde behandlingen. Tidlig påvisning af kardiotoksicitet tillader imidlertid behandling og (især med trastuzumab) genvinding af venstre ventrikulær funktion. Patienter bør derfor have deres hjertefunktion overvåget før, under og efter behandling (i henhold til offentliggjorte henstillinger) for at tillade tidlig påvisning og behandling af resulterende kardiotoksicitet.

Den vigtigste parameter, der anvendes til screening for myokardiale virkninger af kemoterapi, er ejektionsfraktionen. Cancer Therapeutics -relateret hjertedysfunktion defineres ved en asymptomatisk reduktion> = 10% punkter af den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) til en værdi <55% eller en reduktion af LVEF <= 5% til 55% med symptomer på hjertesvigt7. Konventionelt er dette blevet målt ved nukleare teknikker, såsom multiple gated Acquisition Cardiac Blood Pool Imaging (MUGA). For nylig er ekkokardiografi eller hjerte -MR også blevet brugt til at måle udstødningsfraktion, da de anses for at være i stand til at detektere hjerte -dysfunktion på et tidligere tidspunkt.

Hver af de tre hjerteafbildningsmetoder har sine styrker og begrænsninger:

Transthoracic Echocardiography (TTE) er vidt brugt på grund af dets tilgængelighed, brugervenlighed og fravær af stråling. Det har fordelen ved at evaluere ikke kun systolisk, men også diastolisk og langsgående funktion, ventil og perikardial sygdom. Den dårlige test-retest-reproducerbarhed med 2D-ekkokardiografi (2DE) rapporteret imidlertid i tidligere undersøgelser rejser bekymring over nøjagtigheden af ​​teknikken, og risikoen for fejlagtigt stop af kemoterapi på grund af ændringer på LVEF, der kun skyldes målestøj. Nogle undersøgelser viste faktisk skuffende resultater, hvor 11% var den mindste ændring i EF, der kan genkendes med 95% selvtillid. Dets begrænsning af at stole på 2D -geometriske antagelser i et enkelt plan for at estimere ventrikulær udsprøjtning overvindes af tredimensionel ekkokardiografi (3DE), der får mere præcise anatomiske datasæt og har vist sig at være mere nøjagtige end 2DE for LVEF og volumener.

Muga, er også en 3D-teknik, der konsekvent har overgået 2DE med hensyn til nøjagtighed, reproducerbarhed, intra- og inter-observervariationer til LVEF-mål. Det har også fordelen ved få tekniske begrænsninger (fedme, pacemakere og dårlige vinduer påvirker ikke billedkvaliteten). Imidlertid er eksponering for stråling et almindeligt problem. 20-30 MCI af TC99 udsætter patienter for 5-10 msv stråling, selvom sammenhængen af ​​så lave niveauer for at øge kræftrisikoen ikke er vist.

CMR, referencestandarden for hjertefunktion og volumener, vurderer også myocardial masse, pericardium og detekterer subklinisk hjertesygdom. Imidlertid udelukker dens høje omkostninger, lav tilgængelighed og lang eksamensvarighed dets anvendelse til seriel opfølgning. Den nuværende generelle anbefaling er at bruge CMR, når man overvejer at stoppe kemoterapi.

For alle tre modaliteter, da terapeutiske beslutninger er baseret på resultaterne af disse serielle undersøgelser (med terapier, der tilbageholdes, hvis forringelser i hjertefunktion påvises på seriel billeddannelse), skal den anvendte billeddannelsesteknik have optimal test-retest, intraobserver og interobserver-reproducerbarhed med minimal baggrundsstøj. Den optimale billeddannelsesmodalitet til screening for kardiotoksicitet forbliver imidlertid ukendt.

Til dato er der ingen sammenligning af head-to-head af reproducerbarheden (og nøjagtigheden) af alle tre modaliteter, der udføres uden tidsmæssig kløft mellem dem. Undersøgere vil udføre en multimodalitetsafbildningsundersøgelse, hvor CMR, ekkokardiografi og Muga-afdelinger i Barts Heart Center vil arbejde sammen for at vurdere, hvilket er den bedste modalitet til hjerteovervågning hos onkologipatienter. Hvis den ene teknik overgår de andre, ville implementering af denne modalitet til screening for kardiotoksicitet klart forbedre vores cardio-onkologipraksis og potentielt sikre tidligere påvisning af hjertedysfunktion og forhindre upassende tilbagetrækning af potentielt livreddende kræftbehandlinger.

Risici og fordele Denne undersøgelse er ikke primært designet til at gavne de aktuelle forskningsdeltagere, men da nogle af de anvendte billeddannelsesteknikker kan opdage subklinisk hjertesygdom, i tilfælde af, at der opdages væsentlige fund, vil efterforskerne informere emner og tilbyde anbefalinger i livsstil og, når det er nødvendigt, medicinsk behandling. Alle forskningsdata vil blive anonymiseret, og kun forskeren vil være i stand til at linke data til de enkelte patienter.

4. forsøgsmål

Hoved klinisk spørgsmål: hvilket er den bedste modalitet (muga, ekkokardiografi eller CMR) med hensyn til test-retest-reproducerbarhed til hjertescreening hos patienter, der gennemgår kemoterapi?

Primært slutpunkt: test-retest-reproducerbarhed af muga, ekkokardiogram og CMR.

Sekundære endepunkter: Korrelation mellem billeddannelsesmetoder til vurdering af ejektionsfraktion og intra-observatør og inter-observatørens reproducerbarhed for hver af de 3 billeddannelsesmetoder.

5. Metodik

Inkluderingskriterier Vi inkluderer 100 patienter, 18 år eller derover, som allerede er booket til hjerteafbildningsundersøgelser (MUGA -scanning, ekkokardiografi (TTE) eller CMR) for at vurdere deres systoliske systoliske funktion i venstre ventrikulær, som en del af deres rutinemæssige kliniske pleje. Størstedelen af ​​disse patienter vil være patienter, der screenes for hjerte -toksicitet, der er resultatet af kræftterapier. Nogle patienter vil være forbehandling, men mange vil være patienter, der har startet behandling eller afsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet og amning.
• Standard kontraindikationer til hjerte -MR inklusive pacemakere/implanterbare defibrillatorer, klaustrofobi.

• atrieflimmer.

  6. Undersøgelsesprocedurer

Patientens rekruttering af potentielle deltagere vil blive identificeret fra listerne over patienter, der allerede er booket til MUGA -scanninger og TTE på Barts Heart Center, som en del af deres standard kliniske pleje.

Undersøgelsesplan, som efterforskerne vil rekruttere 100 onkologi/ hæmatologipatienter, der allerede er planlagt til en MUGA -hjerte -scanning eller en ekkokardiopgrafi i Barts Heart Center for at vurdere hjertefunktion, som en del af deres standard kliniske undersøgelser.

Patienterne vil blive opfordret til at deltage i undersøgelsen, hvilket kræver, at de også gennemgår hjertevurdering med anden billeddannelsesmodalitet samme dag (se diagram nedenfor).

Gruppe 1 vil gennemgå deres planlagte muga plus en gentagen MUGA -scanning plus 2 CMR -scanninger.

Gruppe 2 vil gennemgå deres planlagte muga plus en gentagen muga -scanning plus 2 TTE. Gruppe 3 vil gennemgå deres planlagte TTE plus en gentagen TTE plus 2 CMR -scanninger.

Ingen patient vil modtage mere end standardstrålingsdosis, fordi den gentagne muga, der er erhvervet på samme dag, ikke kræver en anden injektion af sporstof, men blot foretager en gentagelsesmåling af aktivitetsniveauer i hjertet ved hjælp af sporstoffer fra den indledende injektion.

Erhvervede billeder vil blive fortolket af to blinde, uafhængige observatører. Analyse vil blive udført for at opnå pålidelige oplysninger om intra-observatør, interobserver og test-gentest variabilitter af hver teknik.

Billeddannelsesteknikker

CMR udføres ved hjælp af en modificeret fokuseret protokol i en Siemens 1,5T Avanto -scanner. Dette vil kun tage 10 minutter og inkluderer lokalisatorer, sorte og hvide blodsekvenser og cine -billeder (4 kammervisning, 2 kammervisning og kort akse stak). Ingen kontrastmiddel administreres.

Analyse udføres ved hjælp af CVI42 -tilpasset software (Circle Cardiovascular) og udføres af 2 uafhængige, blinde observatører med mindst SCMR -niveau 2 -akkreditering.

2D og 3D -ekkokardiografi udføres ved hjælp af en GE Vivid9 -maskine ifølge EACVI / BSE -protokoller. Analyse udføres ved hjælp af ECHO-PAC-software af to blinde observatører med EACVI/BSE-akkreditering.

Muga Scan udføres i henhold til de lokale standardoperationsprocedurer (SOP). Patienten får en injektion af stannous medronatreducerende middel 20 minutter før injektionen af ​​800 MBQ TC-99M pertechnetat. Billeder vil blive erhvervet med et gamma-kamera med dobbelthoved (Bright View XCT; Philips Healthcare) ved hjælp af en lavenergi-højopløsningskollimator med energifindue på 20% placeret over en fotopeak på 140 keV.

LV- og RV -regionerne af interesse såvel som baggrundsaktivitet afgrænses automatisk af QBS (kvantitativ blodpool SPECT) -software, der er tilgængelig på Gamma Camera Processing Workstation, med manuel korrektion af fortolkningsfolket, hvis det er nødvendigt.

Målinger af hjertefunktion LVEF, slutdiastolisk og end-systolisk volumener af LV (EDV/ESV), global og regional kontraktilitet, myocardial masse såvel som tidlige markører for ventrikulær dysfunktion, såsom langsgående funktion, myokardial stamme og diastoliske parametre (når det er muligt i henhold til teknikken).

Erhvervede billeder vil blive anonymiseret og derefter fortolket af to blinde, uafhængige observatører.

Analyse vil blive udført for at opnå pålidelig information om test-retest-reproducerbarhed for hver af de 3 modaliteter samt Intraobserver og Interobserver-variabilitter af hver teknik.

Afslutningsdefinition Undersøgelsen slutter efter, at den sidste patients besøg og scanning var blevet udført. I slutningen af ​​denne undersøgelse vil der blive tilbudt en anonymiseret resume af resultaterne til deltagerne.

REC Reference: 16/LO/1815, IRAS Project ID: 200038