Optimierung des Screenings für die kardiotoxischen Wirkungen der Krebstherapie

Hintergrundkrebs ist ein wichtiges weltweites Gesundheitsproblem mit rund 330 000 neuen Fällen, die jährlich jährlich in Großbritannien diagnostiziert wurden. Verbesserte Überlebensraten aufgrund besserer Behandlungen haben zu einer Erhöhung der Anzahl der Krebsüberlebenden geführt, wobei über 60% der Patienten, die erwartet wurden, dass sie 5 Jahre überleben. Es wird auch zunehmend die kardiotoxischen Auswirkungen vieler Krebstherapien (insbesondere Anthracyclines und Trastuzumab) erkennen, wobei die subklinische Kardiotoxizität bei 18% der Probanden gefunden wurde, die Anthracyclinen erhalten, von denen ein Drittel klinisch offener Herzinsuffizienz haben. Bei Trastuzumab sind die Herzinsuffizienzrate sogar noch höher, wobei mehr als 15% der Probanden die Behandlung suspendieren oder absetzen müssen. Eine frühzeitige Erkennung der Kardiotoxizität ermöglicht die Behandlung und (insbesondere bei Trastuzumab) der Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion. Die Patienten sollten daher ihre Herzfunktion vor, während und nach der Behandlung (gemäß den veröffentlichten Empfehlungen) überwachen, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung der resultierenden Kardiotoxizität zu ermöglichen.

Der Schlüsselparameter für das Screening auf Myokardeffekte der Chemotherapie ist die Ejektionsfraktion. Krebstherapeutika im Zusammenhang mit einer Herzfunktionsstörung wird durch eine asymptomatische Reduktion> = 10% Punkte der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) auf einen Wert <55% oder eine Verringerung von LVEF <= 5% bis 55% definiert. Herkömmlicherweise wurde dies an Kerntechniken wie mehrerer Gated Acquisition Cardiac Blood Pool Imaging (Muga) gemessen. In jüngerer Zeit wurden auch Echokardiographie oder Herz -MRT verwendet, um die Ejektionsfraktion zu messen, da sie in einem früheren Stadium in der Lage sind, Herzfunktionsstörungen nachzuweisen.

Jede der drei kardialen Bildgebungsmodalitäten hat ihre Stärken und Einschränkungen:

Die tranhorakale Echokardiographie (TTE) wird aufgrund ihrer Verfügbarkeit, Benutzerfreundlichkeit und Abwesenheit von Strahlung häufig verwendet. Es hat den Vorteil, nicht nur systolische, sondern auch diastolische und longitudinale Funktion, Klappen und Perikarderkrankungen zu bewerten. Die schlechte Reproduzierbarkeit der Test-Retest mit 2D-Echokardiographie (2DE) berichtete jedoch in früheren Studien auf die Besorgnis über die Genauigkeit der Technik und das Risiko, die Chemotherapie aufgrund von Änderungen an LVEF fälschlicherweise zu stoppen, die nur auf Messrauschen zurückzuführen sind. In der Tat zeigten einige Studien enttäuschende Ergebnisse, wobei 11% die kleinste Veränderung der EF waren, die mit 95% Vertrauen erkannt werden kann. Die Einschränkung der Stütze auf 2D -geometrische Annahmen in einer einzelnen Ebene zur Abschätzung des ventrikulären Ausschlusses wird durch dreidimensionale Echokardiographie (3DE) überwunden, die präzisere anatomische Datensätze erwirbt und für LVEF und Volumes genauer als 2DE genauer ist.

Muga ist auch eine 3D-Technik, die 2DE in Bezug auf Genauigkeit, Reproduzierbarkeit, Intra- und Inter-Beobachter-Variabilität für LVEF-Maßnahmen konsequent übertroffen hat. Es hat auch den Vorteil von wenigen technischen Einschränkungen (Fettleibigkeit, Herzschrittmacher und schlechte Fenster haben die Bildqualität nicht). Die Strahlenexposition ist jedoch ein häufiges Problem. 20-30 MCI von TC99 setzt Patienten 5-10 MSV Strahlung aus, obwohl die Verknüpfung solcher niedriger Werte zur Erhöhung des Krebsrisikos nicht nachgewiesen wurde.

CMR, der Referenzstandard für Herzfunktion und Volumina, bewertet auch die Myokardmasse, das Perikard und erkennt subklinische Herzerkrankungen. Die hohen Kosten, die geringe Verfügbarkeit und die lange Prüfungsdauer schließen jedoch die Verwendung für die serielle Follow -up aus. Die derzeitige allgemeine Empfehlung lautet, CMR zu verwenden, wenn die Chemotherapie gestoppt wird.

Für alle drei Modalitäten beruhen therapeutische Entscheidungen auf den Ergebnissen dieser seriellen Untersuchungen (wobei Therapien einbehalten werden, wenn Verschlechterungen in der Herzfunktion bei seriellen Imaging nachgewiesen werden), die verwendete Bildgebungstechnik muss optimaler Testdauer, Intraobserver und Interobserver-Reproduzierbarkeit mit minimalem Hintergrundgeräuschen aufweisen. Die optimale Bildgebungsmodalität für das Screening auf Kardiotoxizität ist jedoch unbekannt.

Bisher gibt es keinen Kopf-an-Kopf-Vergleich der Reproduzierbarkeit (und Genauigkeit) aller drei Modalitäten ohne zeitliche Lücke zwischen ihnen. Die Ermittler werden eine Multimodalitätsbildgebungsstudie durchführen, in der die CMR-, Echokardiographie- und Muga-Abteilungen des Barts Heart Center zusammenarbeiten, um zu beurteilen, welche die beste Modalität für die Herzüberwachung bei Onkologiepatienten ist. Wenn eine Technik die andere übertrifft, würde die Implementierung dieser Modalität für das Screening auf Kardiotoxizität unsere Praxis der Herz-Onkologie eindeutig verbessern und möglicherweise eine frühere Erkennung von Herzfunktionsstörungen sicherstellen und einen unangemessenen Entzug potenziell lebensrettender Krebsbehandlungen verhindern.

Risiken und Vorteile Diese Studie ist nicht in erster Linie so konzipiert, dass sie den aktuellen Forschungsteilnehmern zugute kommen. Da einige der verwendeten bildgebenden Techniken jedoch subklinische Herzerkrankungen erkennen können, informieren die Ermittler bei den erheblichen Erkenntnissen die Probanden und geben bei Bedarf eine medizinische Behandlung an. Alle Forschungsdaten werden anonymisiert und nur der Forscher kann Daten mit einzelnen Patienten verknüpfen.

4. Versuchsziele

Klinische Hauptfrage: Welches ist die beste Modalität (Muga, Echokardiographie oder CMR) hinsichtlich der Reproduzierbarkeit von Test-Retest-Reproduzierbarkeit für Herz-Screening bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen?

Primärer Endpunkt: Test-Retest-Reproduzierbarkeit von Muga, Echokardiogramm und CMR.

Sekundäre Endpunkte: Korrelation zwischen Bildgebungsmodalitäten zur Bewertung der Ejektionsfraktion und der Intra-Observer und der Reproduzierbarkeit der Inter-Beobachter für jede der 3 Bildgebungsmodalitäten.

5. Methodik

Inklusionskriterien werden wir 100 Patienten im Alter von 18 Jahren oder höher umfassen, die bereits für Herzbildgebungsuntersuchungen (Muga Scan, Echokardiographie (TTE) oder CMR) gebucht sind, um ihre linksventrikuläre systolische Funktion als Teil ihrer routinemäßigen klinischen Versorgung zu bewerten. Die Mehrheit dieser Patienten wird Patienten sein, die auf Herztoxizität untersucht werden, die sich aus Krebstherapien ergeben. Einige Patienten werden vorbehandelt sein, aber viele werden Patienten sein, die mit der Behandlung begonnen oder mit der Behandlung abgeschlossen haben.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft und Stillen.
• Standardkontraindikationen gegen die Herz -MRT, einschließlich Herzschrittmacher/implantierbarer Defibrillatoren, Klaustrophobie.

• Vorhofflimmern.

  6. Studienverfahren

Die potenziellen Teilnehmer der Patientenrekrutierung werden aus den Listen der bereits für Muga Scans und TTE im Barts Heart Center gebuchten Patienten im Rahmen ihrer klinischen Standardversorgung identifiziert.

Studienplan Die Forscher rekrutieren 100 Onkologie-/ Hämatologie -Patienten, die bereits für einen Muga -Herz -Scan oder eine Echokardiopgraphie im BARTS Heart Center geplant sind, um die Herzfunktion im Rahmen ihrer klinischen Standarduntersuchungen zu bewerten.

Die Patienten werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen, wodurch sie am selben Tag auch mit einer anderen Bildgebungsmodalität unterzogen werden müssen (siehe Abbildung unten).

Gruppe 1 wird ihrem geplanten Muga plus einem Wiederholungs -Muga -Scan plus 2 CMR -Scans unterzogen.

Gruppe 2 wird ihrem geplanten Muga plus einem Wiederholungs -Muga -Scan plus 2 TTE unterzogen. Gruppe 3 wird ihrem geplanten TTE sowie einem Wiederholungs -TTE -Plus -2 -CMR -Scans unterzogen.

Kein Patient erhält mehr als die Standard -Strahlungsdosis, da der am selben Tag erworbene wiederholte Muga keine zweite Injektion von Tracer erfordert, sondern lediglich eine Wiederholungsmessung der Aktivitätsniveaus im Herzen unter Verwendung des Tracers aus der anfänglichen Injektion.

Aufgenommene Bilder werden von zwei verblindeten, unabhängigen Beobachtern interpretiert. Die Analyse wird durchgeführt, um zuverlässige Informationen zu Intra-Observer-, Interobserver- und Testvariabiliten jeder Technik zu erhalten.

Bildgebungstechniken

CMR wird unter Verwendung eines modifizierten Protokolls in einem Siemens -Avanto -Scanner durchgeführt. Dies dauert nur 10 Minuten und umfasst die Lokalisatoren, Schwarz -Weiß -Blut -Sequenzen und Cine -Bilder (4 Kammeransicht, 2 Kammeransicht und Kurzachse -Stapel). Es wird kein Kontrastagenten verabreicht.

Die Analyse wird unter Verwendung von CVI42 Customized Software (Circle Cardiovaskular) durchgeführt und von 2 unabhängigen, verblindeten Beobachtern mit mindestens SCMR -Akkreditierung von Level 2 durchgeführt.

2D und 3D -Echokardiographie werden gemäß EACVI / BSE -Protokollen mit einer GE Vivid9 -Maschine durchgeführt. Die Analyse wird von zwei verblindeten Beobachtern mit EACVI/BSE-Akkreditierung mithilfe von Echo-PAC-Software durchgeführt.

Der Muga -Scan wird gemäß den örtlichen Standardbetriebsverfahren (SOP) durchgeführt. Der Patient wird 20 Minuten vor der Injektion von 800 MBQ TC-99M Pertechnetat eine Injektion von stannous Medronat-Reduktionsmittel erhalten. Die Bilder werden mit einer Gamma-Kamera mit zwei Head (Bright View XCT; Philips Healthcare) unter Verwendung eines hochauflösenden Kollimators mit geringer Energie mit einem Energiefenster von 20% über einem Photopeak von 140 keV aufgenommen.

Die LV- und RV -Regionen von interessierender sowie die Hintergrundaktivität werden automatisch von der QBS -Software (Quantitative Blood Pool SPECT), die auf der Gamma Camera Processing Workstation verfügbar ist, mit manueller Korrektur durch den Interpreting -Stipendium gegebenenfalls abgegrenzt.

Herzfunktionsmessungen LVEF, enddiastolische und end-systolische Volumina des LV (EDV/ESV), globaler und regionaler Kontraktilität, Myokardmassieren sowie frühe Markierungen für ventrikuläre Dysfunktion wie Längsfunktion, Myokardspannung und diastolische Parameter (wenn möglich nach der Technik).

Aufgenommene Bilder werden anonymisiert und dann von zwei verblindeten, unabhängigen Beobachtern interpretiert.

Die Analyse wird durchgeführt, um zuverlässige Informationen zur Reproduzierbarkeit der Test-Retest für jede der 3 Modalitäten sowie die intraobserver- und interobserver-Variabiliten jeder Technik zu erhalten.

Ende der Studiendefinition Die Studie endet nach dem Besuch und Scannen des letzten Patienten. Am Ende dieser Studie wird den Teilnehmern eine anonymisierte Zusammenfassung der Ergebnisse angeboten.

REC -Referenz: 16/lo/1815, IRAS Project ID: 200038