Ablación por Radiofrecuencia Guiada por Ultrasonido Endoscópico para Neoplasias Quísticas Pancreáticas y Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos

Las lesiones pancreáticas, incluyendo las neoplasias quísticas pancreáticas (PCNs) y los tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNETs), representan un grupo heterogéneo de enfermedades con comportamiento biológico variable, que abarca desde entidades benignas e indolentes hasta lesiones con un potencial maligno significativo. Su detección ha aumentado notablemente en las últimas dos décadas, principalmente debido al uso generalizado de modalidades de imagen de alta resolución como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM). Actualmente, se identifican lesiones quísticas pancreáticas incidentales en hasta el 20% de los estudios de imagen abdominal realizados por indicaciones no relacionadas, con una prevalencia que aumenta con la edad. En consecuencia, se espera que la carga clínica asociada con estas lesiones aumente sustancialmente en poblaciones envejecidas.

El manejo de las lesiones pancreáticas sigue siendo un desafío y requiere un equilibrio cuidadoso entre el riesgo de transformación maligna y la morbilidad asociada con la intervención. Las PCNs engloban tanto lesiones no neoplásicas (por ejemplo, seudoquistes) como entidades neoplásicas, incluyendo neoplasias papilares mucinosas intraductales (IPMNs), neoplasias quísticas mucinosas (MCNs), cistoadenomas serosos (SCNs) y neoplasias seudopapilares sólidas (SPNs). Entre estas, las IPMNs y las MCNs están asociadas con un riesgo bien documentado de progresión maligna. Las IPMNs, en particular, se clasifican en tipo de conducto principal, de conducto secundario y mixto, con distintos grados de riesgo dependiendo de las características morfológicas y el grado histopatológico. Sin embargo, la predicción precisa del potencial maligno en lesiones individuales sigue siendo difícil en la práctica clínica rutinaria, ya que la confirmación histológica a menudo no es factible sin resección quirúrgica.

De manera similar, los pNETs constituyen un grupo raro pero cada vez más reconocido de tumores pancreáticos, representando aproximadamente el 3% de todas las neoplasias malignas pancreáticas. Estos tumores exhiben un comportamiento biológico diverso y pueden ser funcionales (secretadores de hormonas) o no funcionales. Los tumores funcionales, como los insulinomas o gastrinomas, a menudo se presentan con síndromes clínicos relacionados con el exceso hormonal, mientras que los tumores no funcionales se detectan con frecuencia de manera incidental. La gradación tumoral, basada en índices proliferativos como Ki-67, y el tamaño del tumor son determinantes clave del pronóstico y manejo. Las guías actuales generalmente recomiendan la resección quirúrgica para tumores funcionales y para tumores no funcionales de tamaño ≥2 cm. Sin embargo, el manejo óptimo de los pNETs no funcionales pequeños (≤2 cm) y asintomáticos sigue siendo controvertido, ya que muchas de estas lesiones demuestran un comportamiento indolente y bajo riesgo de progresión.

La resección quirúrgica, incluyendo procedimientos como la pancreaticoduodenectomía o la pancreatectomía distal, sigue siendo el estándar de cuidado para muchas lesiones pancreáticas con sospecha o confirmación de malignidad. Sin embargo, estos procedimientos son técnicamente exigentes y están asociados con una morbilidad considerable (20-30%) y mortalidad (1-3%), incluso en centros especializados. Las complicaciones postoperatorias pueden incluir fístula pancreática, vaciamiento gástrico retardado, hemorragia e insuficiencia endocrina y exocrina a largo plazo. Estos riesgos son particularmente relevantes en pacientes ancianos y aquellos con comorbilidades significativas. Además, la evidencia acumulada sugiere que una proporción sustancial de pacientes sometidos a cirugía por PCNs finalmente tienen enfermedad de bajo grado o benigna, generando preocupaciones sobre el sobretratamiento.

Por otro lado, las estrategias de manejo conservador basadas en vigilancia por imagen a largo plazo están asociadas con sus propias limitaciones, incluyendo costos acumulativos de atención médica, exposición a radiación (en el caso de la TC) y una carga psicológica significativa para los pacientes que viven con una lesión pancreática no tratada de potencial maligno incierto. Por lo tanto, existe una clara necesidad clínica no satisfecha de opciones de tratamiento mínimamente invasivas que puedan manejar efectivamente lesiones pancreáticas seleccionadas mientras minimizan el riesgo del procedimiento.

La ultrasonografía endoscópica (EUS) se ha convertido en una piedra angular en la evaluación de enfermedades pancreáticas, proporcionando imágenes de alta resolución y permitiendo la adquisición de tejido mediante punción-aspiración con aguja fina o biopsia. Más recientemente, la EUS ha evolucionado hacia una plataforma terapéutica, permitiendo la administración de intervenciones dirigidas directamente en las lesiones pancreáticas bajo guía de imagen en tiempo real. Entre estas, la ablación por radiofrecuencia guiada por EUS (EUS-RFA) ha surgido como una técnica mínimamente invasiva prometedora.

La ablación por radiofrecuencia (RFA) induce destrucción tisular localizada a través de la aplicación de corriente alterna de alta frecuencia (típicamente 400-500 kHz), resultando en agitación iónica, calentamiento por fricción y necrosis coagulativa subsiguiente. Temperaturas superiores a 60°C conducen a desnaturalización proteica, deshidratación celular y muerte celular irreversible. Cuando se aplica bajo guía de EUS, la RFA permite el objetivo preciso de lesiones pancreáticas mientras minimiza el daño a estructuras críticas circundantes, como el conducto pancreático, el conducto biliar y los principales vasos sanguíneos.

La evidencia clínica preliminar que respalda la EUS-RFA ha sido reportada en varios estudios piloto y multicéntricos. En un estudio de viabilidad temprano de Pai et al., se realizó RFA guiada por EUS en pacientes con lesiones pancreáticas, incluyendo neoplasias quísticas y pNETs, demostrando viabilidad técnica y ausencia de complicaciones mayores periprocedimiento. En un estudio prospectivo multicéntrico realizado por Barthet et al., que incluyó pacientes con lesiones quísticas pancreáticas (predominantemente IPMNs), se observó una tasa de respuesta significativa de aproximadamente el 71% a los 12 meses, incluyendo desaparición completa de quistes y resolución de nódulos murales. Es importante destacar que los autores reportaron una reducción en las tasas de complicaciones después de la optimización del protocolo.

Un metaanálisis evaluando la EUS-RFA en múltiples centros demostró altas tasas de éxito técnico que se acercan al 100%, con éxito clínico (definido como reducción en el tamaño de la lesión) superior al 90% y una tasa global de eventos adversos de aproximadamente 14.7%. Estos hallazgos respaldan aún más la viabilidad y la eficacia potencial de esta técnica.

En el contexto de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, Armellini et al. describieron por primera vez la EUS-RFA exitosa de un pNET no funcional pequeño en un paciente no apto para cirugía, con respuesta radiológica completa en el seguimiento a corto plazo. Rossi et al. reportaron posteriormente los resultados en una cohorte de pacientes con pNETs tratados utilizando varios enfoques de RFA, incluyendo guía por EUS, demostrando control tumoral efectivo y resolución de síntomas en tumores funcionales, aunque con algunas complicaciones relacionadas con el procedimiento como pancreatitis.

Evidencia adicional fue proporcionada por Lakhtakia et al., quienes describieron una mejoría clínica rápida y sostenida en pacientes con insulinomas tratados con EUS-RFA, con normalización de los parámetros glucémicos observada dentro de días del procedimiento. De manera similar, Pai et al. reportaron reducción en la vascularidad e inducción de necrosis en pNETs tratados sin complicaciones significativas.

Un gran estudio retrospectivo multicéntrico de Francia, liderado por Barthet et al., evaluó a más de 100 pacientes sometidos a EUS-RFA por diversas lesiones pancreáticas, incluyendo pNETs y neoplasias quísticas. El estudio reportó una tasa de respuesta completa de aproximadamente 60%, con mayor éxito observado en pNETs más pequeños de 2 cm. El tamaño del tumor y la indicación (pNET vs. otras lesiones) fueron identificados como predictores significativos del éxito del tratamiento, mientras que la proximidad al conducto pancreático principal se asoció con un mayor riesgo de complicaciones.

En un estudio prospectivo multicéntrico de Okasha et al., la EUS-RFA fue comparada con la ablación con etanol guiada por EUS en pacientes con pNETs. El estudio demostró tasas de remisión clínica superiores en el grupo de RFA (91%) en comparación con la ablación con etanol (57%), sugiriendo una ventaja potencial de la RFA como terapia ablativa local.

A pesar de estos resultados alentadores, el cuerpo de evidencia actual está limitado por la heterogeneidad en el diseño del estudio, cohortes pequeñas de pacientes, variabilidad en los dispositivos y configuraciones de RFA, y períodos de seguimiento relativamente cortos. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos con protocolos estandarizados para validar estos hallazgos y definir mejor el papel de la EUS-RFA en la práctica clínica.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia de la ablación por radiofrecuencia guiada por EUS en pacientes con neoplasias quísticas pancreáticas y tumores neuroendocrinos pancreáticos. El estudio se centrará en pacientes que no son candidatos óptimos para la resección quirúrgica debido a comorbilidades, edad avanzada o preferencia del paciente por un enfoque mínimamente invasivo.

Todos los procedimientos se realizarán utilizando un protocolo EUS-RFA estandarizado para garantizar consistencia en la técnica y la entrega de energía. La evaluación preprocedimiento incluirá imágenes detalladas y, cuando sea apropiado, confirmación histológica utilizando adquisición de tejido guiada por EUS.

Los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 12 meses después del procedimiento, con evaluaciones clínicas programadas y estudios de imagen (TC, RM y/o EUS) para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar posibles complicaciones o recurrencia. El seguimiento a más largo plazo puede llevarse a cabo cuando sea factible para evaluar la durabilidad de la respuesta.

Los puntos finales primarios del estudio incluirán:

• Éxito técnico, definido como la administración exitosa de RFA a la lesión objetivo,
• Eficacia clínica, evaluada por la respuesta basada en imágenes.

La respuesta al tratamiento se categorizará como:

• Resolución completa: desaparición completa de la lesión o evidencia radiológica de necrosis completa,
• Respuesta significativa: reducción en el tamaño de la lesión mayor al 80% o resolución completa,
• Fracaso del tratamiento: reducción en el tamaño de la lesión menor al 50% o ningún cambio observable.

Los puntos finales secundarios incluirán:

• Perfil de seguridad, incluyendo la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el procedimiento (por ejemplo, pancreatitis, sangrado, infección, perforación, lesión ductal),
• Resolución de síntomas en pacientes con pNETs funcionales,
• Necesidad de sesiones de ablación repetidas o intervenciones adicionales,
• Supervivencia libre de progresión y control general de la enfermedad,
• Impacto en la calidad de vida del paciente.

No se espera que el estudio demuestre diferencias basadas en el sexo o género; sin embargo, los datos serán analizados en consecuencia para garantizar una evaluación integral.

Al generar datos prospectivos de alta calidad, este estudio tiene como objetivo clarificar la utilidad clínica de la EUS-RFA como una opción de tratamiento mínimamente invasiva para lesiones pancreáticas. Los hallazgos pueden contribuir a refinar los criterios de selección de pacientes, optimizar las técnicas de procedimiento y establecer protocolos de tratamiento estandarizados.

En última instancia, este enfoque tiene el potencial de reducir la necesidad de procedimientos quirúrgicos de alto riesgo, disminuir los costos de atención médica asociados con la vigilancia prolongada y la hospitalización, y mejorar los resultados y la calidad de vida del paciente. Además, los resultados de este estudio pueden informar futuros ensayos aleatorizados comparando la EUS-RFA con estrategias de manejo quirúrgico convencional y conservador, apoyando así el tratamiento personalizado basado en evidencia de pacientes con lesiones pancreáticas.