Ablação por Radiofrequência Guiada por Ultrassonografia Endoscópica para Neoplasias Císticas Pancreáticas e Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos

As lesões pancreáticas, incluindo as neoplasias císticas pancreáticas (PCNs) e os tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs), representam um grupo heterogéneo de doenças com comportamento biológico variável, que vão desde entidades benignas e indolentes até lesões com potencial maligno significativo. A sua deteção aumentou acentuadamente nas últimas duas décadas, principalmente devido ao uso generalizado de modalidades de imagem de alta resolução, como a tomografia computorizada (TC) e a ressonância magnética (RM). Atualmente, as lesões císticas pancreáticas incidentais são identificadas em até 20% dos estudos de imagem abdominal realizados por indicações não relacionadas, com a prevalência a aumentar com a idade. Consequentemente, espera-se que a carga clínica associada a estas lesões aumente substancialmente em populações envelhecidas.

A gestão das lesões pancreáticas continua a ser desafiadora e requer um equilíbrio cuidadoso entre o risco de transformação maligna e a morbilidade associada à intervenção. As PCNs englobam tanto lesões não neoplásicas (por exemplo, pseudocistos) como entidades neoplásicas, incluindo neoplasias mucinosas papilares intraductais (IPMNs), neoplasias císticas mucinosas (MCNs), cistadenomas serosos (SCNs) e neoplasias sólidas pseudopapilares (SPNs). Entre estas, os IPMNs e MCNs estão associados a um risco bem documentado de progressão maligna. Os IPMNs, em particular, são classificados em tipo de ducto principal, tipo de ducto secundário e tipo misto, com graus variáveis de risco dependendo das características morfológicas e do grau histopatológico. No entanto, a previsão precisa do potencial maligno em lesões individuais continua a ser difícil na prática clínica de rotina, uma vez que a confirmação histológica muitas vezes não é viável sem ressecção cirúrgica.

Da mesma forma, os pNETs constituem um grupo raro, mas cada vez mais reconhecido, de tumores pancreáticos, representando aproximadamente 3% de todas as neoplasias malignas pancreáticas. Estes tumores exibem um comportamento biológico diverso e podem ser funcionais (secretadores de hormonas) ou não funcionais. Os tumores funcionais, como insulinomas ou gastrinomas, muitas vezes apresentam-se com síndromes clínicas relacionadas com o excesso de hormonas, enquanto os tumores não funcionais são frequentemente detetados incidentalmente. A classificação do tumor, baseada em índices proliferativos como o Ki-67, e o tamanho do tumor são determinantes-chave do prognóstico e da gestão. As diretrizes atuais geralmente recomendam ressecção cirúrgica para tumores funcionais e para tumores não funcionais com tamanho ≥2 cm. No entanto, a gestão ideal de pNETs não funcionais pequenos (≤2 cm) e assintomáticos continua a ser controversa, uma vez que muitas destas lesões demonstram comportamento indolente e baixo risco de progressão.

A ressecção cirúrgica, incluindo procedimentos como a pancreaticoduodenectomia ou a pancreatectomia distal, continua a ser o padrão de tratamento para muitas lesões pancreáticas com suspeita ou confirmação de malignidade. No entanto, estes procedimentos são tecnicamente exigentes e associados a uma morbilidade considerável (20-30%) e mortalidade (1-3%), mesmo em centros especializados. As complicações pós-operatórias podem incluir fístula pancreática, esvaziamento gástrico tardio, hemorragia e insuficiência endócrina e exócrina a longo prazo. Estes riscos são particularmente relevantes em doentes idosos e naqueles com comorbilidades significativas. Além disso, evidências acumuladas sugerem que uma proporção substancial de doentes submetidos a cirurgia por PCNs acabam por ter doença de baixo grau ou benigna, levantando preocupações sobre sobretratamento.

Por outro lado, as estratégias de gestão conservadora baseadas em vigilância por imagem a longo prazo estão associadas às suas próprias limitações, incluindo custos cumulativos de saúde, exposição à radiação (no caso da TC) e uma carga psicológica significativa para doentes que vivem com uma lesão pancreática não tratada de potencial maligno incerto. Portanto, existe uma necessidade clínica não atendida clara por opções de tratamento minimamente invasivas que possam gerir eficazmente lesões pancreáticas selecionadas, minimizando o risco do procedimento.

A ultrassonografia endoscópica (EUS) tornou-se uma pedra angular na avaliação de doenças pancreáticas, fornecendo imagens de alta resolução e permitindo a aquisição de tecido por aspiração ou biópsia com agulha fina. Mais recentemente, a EUS evoluiu para uma plataforma terapêutica, permitindo a realização de intervenções direcionadas diretamente em lesões pancreáticas sob orientação de imagem em tempo real. Entre estas, a ablação por radiofrequência guiada por EUS (EUS-RFA) emergiu como uma técnica minimamente invasiva promissora.

A ablação por radiofrequência (RFA) induz destruição tecidual localizada através da aplicação de corrente alternada de alta frequência (tipicamente 400-500 kHz), resultando em agitação iónica, aquecimento por fricção e subsequente necrose coagulativa. Temperaturas superiores a 60°C levam à desnaturação proteica, desidratação celular e morte celular irreversível. Quando aplicada sob orientação de EUS, a RFA permite o direcionamento preciso de lesões pancreáticas, minimizando danos a estruturas críticas circundantes, como o ducto pancreático, o ducto biliar e os principais vasos sanguíneos.

Evidências clínicas preliminares que apoiam a EUS-RFA foram relatadas em vários estudos piloto e multicêntricos. Num estudo inicial de viabilidade por Pai et al., a RFA guiada por EUS foi realizada em doentes com lesões pancreáticas, incluindo neoplasias císticas e pNETs, demonstrando viabilidade técnica e ausência de complicações peri-procedimentais maiores. Num estudo prospetivo multicêntrico conduzido por Barthet et al., que incluiu doentes com lesões císticas pancreáticas (predominantemente IPMNs), observou-se uma taxa de resposta significativa de aproximadamente 71% aos 12 meses, incluindo desaparecimento completo de quistos e resolução de nódulos murais. Importante, os autores relataram uma redução nas taxas de complicações após otimização do protocolo.

Uma meta-análise que avaliou a EUS-RFA em múltiplos centros demonstrou altas taxas de sucesso técnico próximas de 100%, com sucesso clínico (definido como redução no tamanho da lesão) superior a 90% e uma taxa global de eventos adversos de aproximadamente 14,7%. Estes achados apoiam ainda mais a viabilidade e a potencial eficácia desta técnica.

No contexto dos tumores neuroendócrinos pancreáticos, Armellini et al. descreveram pela primeira vez a RFA guiada por EUS bem-sucedida de um pequeno pNET não funcional num doente não apto para cirurgia, com resposta radiológica completa no seguimento a curto prazo. Rossi et al. relataram subsequentemente resultados numa coorte de doentes com pNETs tratados usando várias abordagens de RFA, incluindo orientação por EUS, demonstrando controlo tumoral eficaz e resolução de sintomas em tumores funcionais, embora com algumas complicações relacionadas com o procedimento, como pancreatite.

Mais evidências foram fornecidas por Lakhtakia et al., que descreveram melhoria clínica rápida e sustentada em doentes com insulinomas tratados com EUS-RFA, com normalização dos parâmetros glicémicos observada dentro de dias após o procedimento. Da mesma forma, Pai et al. relataram redução da vascularização e indução de necrose em pNETs tratados sem complicações significativas.

Um grande estudo retrospectivo multicêntrico da França, liderado por Barthet et al., avaliou mais de 100 doentes submetidos a EUS-RFA por várias lesões pancreáticas, incluindo pNETs e neoplasias císticas. O estudo relatou uma taxa de resposta completa de aproximadamente 60%, com maior sucesso observado em pNETs menores que 2 cm. O tamanho do tumor e a indicação (pNET vs. outras lesões) foram identificados como preditores significativos do sucesso do tratamento, enquanto a proximidade com o ducto pancreático principal foi associada a um risco aumentado de complicações.

Num estudo prospetivo multicêntrico de Okasha et al., a EUS-RFA foi comparada com a ablação por etanol guiada por EUS em doentes com pNETs. O estudo demonstrou taxas de remissão clínica superiores no grupo RFA (91%) em comparação com a ablação por etanol (57%), sugerindo uma potencial vantagem da RFA como terapia ablativa local.

Apesar destes resultados encorajadores, o corpo atual de evidências é limitado pela heterogeneidade no desenho do estudo, pequenas coortes de doentes, variabilidade nos dispositivos e configurações de RFA e períodos de seguimento relativamente curtos. Portanto, são necessários estudos prospetivos com protocolos padronizados para validar estes achados e definir melhor o papel da EUS-RFA na prática clínica.

O presente estudo visa avaliar a viabilidade, segurança e eficácia da ablação por radiofrequência guiada por EUS em doentes com neoplasias císticas pancreáticas e tumores neuroendócrinos pancreáticos. O estudo focar-se-á em doentes que não são candidatos ideais para ressecção cirúrgica devido a comorbilidades, idade avançada ou preferência do doente por uma abordagem minimamente invasiva.

Todos os procedimentos serão realizados usando um protocolo EUS-RFA padronizado para garantir consistência na técnica e na entrega de energia. A avaliação pré-procedimento incluirá imagem detalhada e, quando apropriado, confirmação histológica usando aquisição de tecido guiada por EUS.

Os doentes serão acompanhados por um mínimo de 12 meses após o procedimento, com avaliações clínicas agendadas e estudos de imagem (TC, RM e/ou EUS) para avaliar a resposta ao tratamento e detetar potenciais complicações ou recorrência. O seguimento a mais longo prazo pode ser realizado quando viável para avaliar a durabilidade da resposta.

Os endpoints primários do estudo incluirão:

• Sucesso técnico, definido como entrega bem-sucedida de RFA à lesão alvo,
• Eficácia clínica, avaliada pela resposta baseada em imagem.

A resposta ao tratamento será categorizada como:

• Resolução completa: desaparecimento completo da lesão ou evidência radiológica de necrose completa,
• Resposta significativa: redução no tamanho da lesão superior a 80% ou resolução completa,
• Falha do tratamento: redução no tamanho da lesão inferior a 50% ou nenhuma alteração observável.

Os endpoints secundários incluirão:

• Perfil de segurança, incluindo a incidência e gravidade de eventos adversos relacionados com o procedimento (por exemplo, pancreatite, hemorragia, infeção, perfuração, lesão ductal),
• Resolução de sintomas em doentes com pNETs funcionais,
• Necessidade de sessões de ablação repetidas ou intervenções adicionais,
• Sobrevivência livre de progressão e controlo global da doença,
• Impacto na qualidade de vida do doente.

Não se espera que o estudo demonstre diferenças com base no sexo ou género; no entanto, os dados serão analisados em conformidade para garantir uma avaliação abrangente.

Ao gerar dados prospetivos de alta qualidade, este estudo visa esclarecer a utilidade clínica da EUS-RFA como uma opção de tratamento minimamente invasiva para lesões pancreáticas. Os achados podem contribuir para refinar os critérios de seleção de doentes, otimizar técnicas procedimentais e estabelecer protocolos de tratamento padronizados.

Em última análise, esta abordagem tem o potencial de reduzir a necessidade de procedimentos cirúrgicos de alto risco, diminuir os custos de saúde associados à vigilância prolongada e hospitalização, e melhorar os resultados e a qualidade de vida dos doentes. Além disso, os resultados deste estudo podem informar futuros ensaios randomizados comparando a EUS-RFA com estratégias de gestão cirúrgica e conservadora convencionais, apoiando assim o tratamento baseado em evidências e personalizado de doentes com lesões pancreáticas.