Endoszkópos ultrahangvezérelt rádiófrekvenciás abláció hasnyálmirigy-cisztás neopláziák és hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatok esetén

A hasnyálmirigy-elváltozások, beleértve a hasnyálmirigy ciszta neoplasmiákat (PCN) és a hasnyálmirigy neuroendokrin tumorokat (pNET), egy heterogén betegségcsoportot képviselnek, változó biológiai viselkedéssel, amely a jóindulatú és lappangó entitásoktól a jelentős malignitási potenciállal rendelkező elváltozásokig terjed. Az észlelésük jelentősen megnőtt az elmúlt két évtizedben, elsősorban a nagy felbontású képalkotó eljárások, mint a számítógépes tomográfia (CT) és a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) széleskörű használata miatt. Véletlenül észlelt hasnyálmirigy ciszta elváltozásokat jelenleg akár 20%-ban azonosítanak az irreleváns indikációk miatt végzett hasi képalkotó vizsgálatokon, a prevalencia életkorral növekedve. Következésképpen a klinikai terhelés, amely ezekkel az elváltozásokkal jár, jelentősen nőni vár az öregedő populációkban.

A hasnyálmirigy-elváltozások kezelése továbbra is kihívást jelent, és gondos egyensúlyt igényel a malignus átalakulás kockázata és az intervencióval járó morbiditás között. A PCN magában foglalja mind a nem neopláziás elváltozásokat (pl. pszeudociszta), mind a neopláziás entitásokat, beleértve az intraduktális papilláris mucinózus neoplasmiákat (IPMN), a mucinózus ciszta neoplasmiákat (MCN), a szerózus cisztaadenómákat (SCN) és a szolid pszeudopapilláris neoplasmiákat (SPN). Ezek között az IPMN és az MCN jól dokumentált malignus progresszió kockázatával jár. Különösen az IPMN fővezeték, ágvezeték és kevert típusokra osztályozott, változó fokú kockázattal a morfológiai jellemzőktől és a hisztopatológiai fokozattól függően. Azonban az egyes elváltozások malignitási potenciáljának pontos előrejelzése továbbra is nehézséget jelent a rutin klinikai gyakorlatban, mivel a hisztológiai megerősítés gyakran nem kivitelezhető műtéti reszekció nélkül.

Hasonlóan, a pNET ritka, de egyre inkább elismert hasnyálmirigy tumorcsoportot alkot, amely minden hasnyálmirigy malignitás körülbelül 3%-át teszi ki. Ezek a tumorok változatos biológiai viselkedést mutatnak, és lehetnek funkcionális (hormontermelő) vagy nem funkcionális. A funkcionális tumorok, mint az insulinómák vagy gastrinómák, gyakran klinikai szindrómákkal jelentkeznek a hormon túltermeléshez kapcsolódóan, míg a nem funkcionális tumorokat gyakran véletlenül észlelik. A tumor fokozat, amely proliferációs indexeken, mint a Ki-67, alapul, és a tumor mérete kulcsfontosságú prognosztikai és kezelési tényezők. A jelenlegi irányelvek általában műtéti reszekciót javasolnak funkcionális tumorokra és legalább 2 cm méretű nem funkcionális tumorokra. Azonban a kis (≤2 cm), tünetmentes nem funkcionális pNET-ek optimális kezelése vitatott marad, mivel ezek közül sok lappangó viselkedést és alacsony progressziós kockázatot mutat.

A műtéti reszekció, beleértve az olyan eljárásokat, mint a pancreaticoduodenectomia vagy a distalis pancreaticotomia, továbbra is a standard ellátás sok gyanús vagy megerősített malignitású hasnyálmirigy-elváltozás esetén. Azonban ezek az eljárások technikailag igényesek, és jelentős morbiditással (20-30%) és mortalitással (1-3%) járnak még szakközpontokban is. A posztoperatív szövődmények között lehet hasnyálmirigy fistula, késleltetett gyomorkiürülés, vérzés, valamint hosszú távú endokrin és exokrin elégtelenség. Ezek a kockázatok különösen relevánsak idősebb betegeknél és jelentős komorbiditásokkal rendelkezőknél. Továbbá, felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a PCN miatt műtétet alávetett betegek jelentős hányada végül alacsony fokú vagy jóindulatú betegséggel rendelkezik, ami aggályokat vet fel a túlkezeléssel kapcsolatban.

Másrészt a hosszú távú képalkotó megfigyelésen alapuló konzervatív kezelési stratégiák saját korlátaikkal járnak, beleértve a kumulatív egészségügyi költségeket, a sugárterhelést (CT esetén), és a jelentős pszichológiai terhet azoknál a betegeknél, akik kezeletlen, bizonytalan malignitási potenciállal rendelkező hasnyálmirigy-elváltozással élnek. Ezért nyilvánvaló klinikai szükség van minimálisan invazív kezelési lehetőségekre, amelyek hatékonyan kezelhetnek kiválasztott hasnyálmirigy-elváltozásokat, miközben minimalizálják az eljárási kockázatot.

Az endoszkópos ultrahangvizsgálat (EUS) a hasnyálmirigy betegségek értékelésének sarokkövévé vált, magas felbontású képalkotást biztosítva és lehetővé téve a szövetgyűjtést vékony tű aspiráción vagy biopszián keresztül. Az utóbbi időben az EUS terápiás platformmá fejlődött, lehetővé téve célzott intervenciók közvetlen beadását a hasnyálmirigy-elváltozásokba valós idejű képvezérlés alatt. Ezek között az EUS-vezérelt rádiófrekvenciás abláció (EUS-RFA) ígéretes minimálisan invazív technikaként jelent meg.

A rádiófrekvenciás abláció (RFA) lokalizált szövetpusztulást idéz elő nagyfrekvenciás váltakozó áram alkalmazásával (általában 400-500 kHz), ami ionos agitációt, súrlódási melegedést és következő koagulatív nekrózist eredményez. A 60°C feletti hőmérsékletek fehérjedenaturációt, celluláris dehidratációt és visszafordíthatatlan sejthalált okoznak. EUS vezérlés alatt alkalmazva az RFA lehetővé teszi a hasnyálmirigy-elváltozások pontos célzását, miközben minimalizálja a környező kritikus szerkezetek, mint a hasnyálmirigy vezeték, epevezeték és fő véredények károsodását.

Az EUS-RFA-t támogató előzetes klinikai bizonyítékokat számos pilot és multicentrikus tanulmány jelentett be. Egy korai megvalósíthatósági tanulmányban Pai és mtsai. EUS-vezérelt RFA-t végeztek hasnyálmirigy-elváltozásokkal rendelkező betegeken, beleértve ciszta neoplasmiákat és pNET-eket, demonstrálva a technikai megvalósíthatóságot és a fő periprocedurális szövődmények hiányát. Egy Barthet és mtsai. által végzett multicentrikus prospektív tanulmányban, amely hasnyálmirigy ciszta elváltozásokkal (főként IPMN) rendelkező betegeket foglalt magában, körülbelül 71%-os jelentős válaszrátát figyeltek meg 12 hónap után, beleértve a ciszta teljes eltűnését és a falcsomók feloldódását. Fontos, hogy a szerzők szövődményarány csökkenést jelentettek protokolloptimalizálás után.

Egy meta-analízis, amely több központban értékelte az EUS-RFA-t, magas, közel 100%-os technikai sikerarányt mutatott, klinikai sikerrel (amely az elváltozás méretének csökkenését jelenti) meghaladva a 90%-ot, és körülbelül 14,7%-os összesített mellékhatási aránnyal. Ezek a megállapítások tovább támogatják ennek a technikának a megvalósíthatóságát és potenciális hatékonyságát.

A hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok kontextusában Armellini és mtsai. először írták le egy kis, nem funkcionális pNET sikeres EUS-vezérelt RFA-ját műtétre alkalmatlan betegben, teljes radiológiai válasszal rövid távú követéskor. Rossi és mtsai. később jelentették eredményeiket egy pNET-ekkel kezelt betegkohorszban, különböző RFA megközelítéseket használva, beleértve az EUS vezérlést, demonstrálva hatékony tumor kontrollt és tünetfeloldást funkcionális tumorokban, bár néhány eljáráshoz kapcsolódó szövődménnyel, mint a pancreatitis.

További bizonyítékot szolgáltatott Lakhtakia és mtsai., akik gyors és tartós klinikai javulást írtak le EUS-RFA-val kezelt insulinómás betegekben, a glikémiás paraméterek normalizálódásával az eljárást követő napokon belül. Hasonlóan, Pai és mtsai. jelentettek vaskularitás csökkenést és nekrózis indukciót kezelt pNET-ekben jelentős szövődmények nélkül.

Egy nagy retrospektív multicentrikus tanulmány Franciaországból, Barthet és mtsai. vezetésével, több mint 100 beteget értékelt, akik EUS-RFA-t kaptak különböző hasnyálmirigy-elváltozásokra, beleértve pNET-eket és ciszta neoplasmiákat. A tanulmány körülbelül 60%-os teljes válaszrátát jelentett, magasabb sikerrel 2 cm-nél kisebb pNET-ekben. A tumor mérete és az indikáció (pNET vs. egyéb elváltozások) szignifikáns prediktorokként azonosítottak a kezelési siker szempontjából, míg a fő hasnyálmirigy vezeték közelsége a szövődmények növekedett kockázatával állt kapcsolatban.

Egy Okasha és mtsai. prospektív multicentrikus tanulmányában az EUS-RFA-t összehasonlították EUS-vezérelt etanol ablációval pNET-ekkel rendelkező betegekben. A tanulmány jobb klinikai remissziós arányt mutatott az RFA csoportban (91%) az etanol ablációhoz képest (57%), ami az RFA potenciális előnyére utal lokális ablatiós terápiaként.

Ezeknek a biztató eredményeknek ellenére a jelenlegi bizonyítékanyagot korlátozza a tanulmánytervezet heterogenitása, kis betegkohorszok, az RFA eszközök és beállítások változatossága, és viszonylag rövid követési időszakok. Ezért szükség van szabványosított protokollokkal végzett prospektív tanulmányokra ezen megállapítások validálására és az EUS-RFA klinikai gyakorlatban betöltött szerepének jobb meghatározására.

A jelen tanulmány célja az EUS-vezérelt rádiófrekvenciás abláció megvalósíthatóságának, biztonságosságának és hatékonyságának értékelése hasnyálmirigy ciszta neoplasmiák és hasnyálmirigy neuroendokrin tumorokkal rendelkező betegekben. A tanulmány azokra a betegekre fog összpontosítani, akik nem optimális jelöltek műtéti reszekcióra komorbiditások, magas életkor vagy a beteg minimálisan invazív megközelítés iránti preferenciája miatt.

Minden eljárás szabványosított EUS-RFA protokollal kerül végrehajtásra a technika és energia beadás konzisztenciájának biztosítása érdekében. Az előzetes értékelés részletes képalkotást fog tartalmazni, és ahol megfelelő, hisztológiai megerősítést EUS-vezérelt szövetgyűjtéssel.

A betegeket legalább 12 hónapig követik az eljárás után, ütemezett klinikai értékelésekkel és képalkotó vizsgálatokkal (CT, MRI és/vagy EUS) a kezelési válasz értékelésére és a potenciális szövődmények vagy recidíva észlelésére. Hosszabb távú követés lehetőség szerint elvégezhető a válasz tartósságának értékelésére.

A tanulmány elsődleges végpontjai:

• Technikai siker, amelyet az RFA sikeres beadása a cél elváltozásba definiál,
• Klinikai hatékonyság, képalkotáson alapuló válasz alapján értékelve.

A kezelési válasz kategorizálása:

• Teljes feloldódás: az elváltozás teljes eltűnése vagy teljes nekrózis radiológiai bizonyítéka,
• Jelentős válasz: az elváltozás méretének 80%-nál nagyobb csökkenése vagy teljes feloldódás,
• Kezelési kudarc: az elváltozás méretének 50%-nál kisebb csökkenése vagy nem megfigyelhető változás.

Másodlagos végpontok:

• Biztonsági profil, beleértve az eljáráshoz kapcsolódó mellékhatások (pl. pancreatitis, vérzés, fertőzés, perforáció, vezetéksérülés) előfordulását és súlyosságát,
• Tünetfeloldódás funkcionális pNET-ekkel rendelkező betegekben,
• Ismételt ablációs ülések vagy további intervenciók igénye,
• Progressziómentes túlélés és összesített betegségkontroll,
• Hatás a beteg életminőségére.

A tanulmány nem várható, hogy különbségeket mutasson a nem vagy nemi identitás alapján; azonban az adatok ennek megfelelően kerülnek elemzésre az átfogó értékelés biztosítása érdekében.

Magas minőségű prospektív adatok generálásával ez a tanulmány célja az EUS-RFA klinikai hasznosságának tisztázása minimálisan invazív kezelési lehetőségként hasnyálmirigy-elváltozásokra. A megállapítások hozzájárulhatnak a beteg kiválasztási kritériumok finomításához, az eljárási technikák optimalizálásához és szabványosított kezelési protokollok megállapításához.

Végül, ez a megközelítés potenciálisan csökkentheti a magas kockázatú műtéti eljárások igényét, csökkentheti a hosszú távú megfigyelés és kórházi kezeléshez kapcsolódó egészségügyi költségeket, és javíthatja a betegek kimeneteleit és életminőségét. Továbbá, e tanulmány eredményei tájékoztathatják a jövő randomizált vizsgálatait, amelyek összehasonlítják az EUS-RFA-t a hagyományos műtéti és konzervatív kezelési stratégiákkal, ezáltal támogatva az evidencia-alapú, személyre szabott kezelést hasnyálmirigy-elváltozásokkal rendelkező betegeknél.