Endoskopowa ablacja ultradźwiękowo-sterowana falami radiowymi dla torbielowatych nowotworów trzustki i guzów neuroendokrynnych trzustki

Zmiany trzustkowe, w tym torbielowate nowotwory trzustki (PCN) oraz guzy neuroendokrynne trzustki (pNET), stanowią heterogenną grupę schorzeń o zróżnicowanym zachowaniu biologicznym, obejmującą zarówno zmiany łagodne i indolentne, jak i zmiany o znacznym potencjale złośliwym. Ich wykrywalność znacznie wzrosła w ciągu ostatnich dwóch dekad, głównie dzięki powszechnemu stosowaniu wysokorozdzielczych metod obrazowych, takich jak tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MRI). Przypadkowe torbielowate zmiany trzustkowe są obecnie wykrywane nawet u 20% pacjentów poddawanych badaniom obrazowym jamy brzusznej z innych wskazań, a ich częstość występowania rośnie z wiekiem. W związku z tym, w starzejących się populacjach, kliniczne obciążenie związane z tymi zmianami będzie prawdopodobnie znacząco wzrastać.

Postępowanie w przypadku zmian trzustkowych pozostaje wyzwaniem i wymaga starannego wyważenia ryzyka transformacji złośliwej oraz chorobowości związanej z interwencją. PCN obejmują zarówno zmiany nienowotworowe (np. rzekome torbiele), jak i nowotworowe, w tym śródprzewodowe brodawkowate nowotwory śluzowe (IPMN), śluzowe nowotwory torbielowate (MCN), surowicze cystadenomy (SCN) oraz lite guzy rzekomobrodawkowate (SPN). Spośród nich, IPMN i MCN wiążą się z dobrze udokumentowanym ryzykiem progresji złośliwej. IPMN, w szczególności, klasyfikuje się na typ głównego przewodu, przewodów bocznych oraz typ mieszany, z różnym stopniem ryzyka w zależności od cech morfologicznych i stopnia histopatologicznego. Jednakże dokładne przewidywanie potencjału złośliwego poszczególnych zmian pozostaje trudne w rutynowej praktyce klinicznej, ponieważ potwierdzenie histologiczne często nie jest możliwe bez resekcji chirurgicznej.

Podobnie, pNET stanowią rzadką, ale coraz częściej rozpoznawaną grupę guzów trzustki, odpowiadającą za około 3% wszystkich nowotworów złośliwych trzustki. Guzy te wykazują zróżnicowane zachowanie biologiczne i mogą być czynnościowe (wydzielające hormony) lub nieczynnościowe. Guzy czynnościowe, takie jak insulinoma czy gastrinoma, często manifestują się zespołami klinicznymi związanymi z nadmiarem hormonów, podczas gdy guzy nieczynnościowe są często wykrywane przypadkowo. Stopień złośliwości guza, oparty na wskaźnikach proliferacyjnych, takich jak Ki-67, oraz wielkość guza są kluczowymi czynnikami determinującymi rokowanie i postępowanie. Obecne wytyczne zazwyczaj zalecają resekcję chirurgiczną dla guzów czynnościowych oraz dla guzów nieczynnościowych o wielkości ≥2 cm. Jednak optymalne postępowanie w przypadku małych (≤2 cm), bezobjawowych, nieczynnościowych pNET pozostaje kontrowersyjne, ponieważ wiele z tych zmian wykazuje indolentny przebieg i niskie ryzyko progresji.

Resekcja chirurgiczna, obejmująca procedury takie jak pankreatoduodenektomia lub dystalna pankreatektomia, pozostaje standardem postępowania w przypadku wielu zmian trzustkowych o podejrzeniu lub potwierdzeniu złośliwości. Jednak procedury te są technicznie wymagające i wiążą się ze znaczną chorobowością (20-30%) i śmiertelnością (1-3%), nawet w wyspecjalizowanych ośrodkach. Powikłania pooperacyjne mogą obejmować przetokę trzustkową, opóźnione opróżnianie żołądka, krwawienie oraz długotrwałą niewydolność wewnątrzwydzielniczą i zewnątrzwydzielniczą. Ryzyka te są szczególnie istotne u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób ze znacznymi chorobami współistniejącymi. Ponadto, rosnące dowody sugerują, że znaczna część pacjentów poddawanych operacji z powodu PCN ostatecznie ma chorobę niskiego stopnia złośliwości lub łagodną, co rodzi obawy dotyczące nadmiernego leczenia.

Z drugiej strony, konserwatywne strategie postępowania oparte na długoterminowym nadzorze obrazowym wiążą się z własnymi ograniczeniami, w tym skumulowanymi kosztami opieki zdrowotnej, narażeniem na promieniowanie (w przypadku TK) oraz znacznym obciążeniem psychicznym dla pacjentów żyjących z nieleczoną zmianą trzustkową o niepewnym potencjale złośliwym. Dlatego istnieje wyraźna niezaspokojona potrzeba kliniczna dotycząca małoinwazyjnych opcji leczenia, które mogą skutecznie kontrolować wybrane zmiany trzustkowe przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka proceduralnego.

Endoskopowa ultrasonografia (EUS) stała się kamieniem węgielnym w ocenie chorób trzustki, zapewniając obrazowanie o wysokiej rozdzielczości i umożliwiając pobranie tkanki za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej lub biopsji. Ostatnio EUS ewoluowała w platformę terapeutyczną, umożliwiając dostarczanie celowanych interwencji bezpośrednio do zmian trzustkowych pod kontrolą obrazowania w czasie rzeczywistym. Spośród nich, ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS (EUS-RFA) wyłoniła się jako obiecująca technika małoinwazyjna.

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) indukuje miejscowe zniszczenie tkanki poprzez zastosowanie prądu przemiennego o wysokiej częstotliwości (zwykle 400-500 kHz), co prowadzi do agitacji jonowej, nagrzewania tarcia i następowej martwicy koagulacyjnej. Temperatury przekraczające 60°C prowadzą do denaturacji białek, odwodnienia komórek i nieodwracalnej śmierci komórek. Stosowana pod kontrolą EUS, RFA pozwala na precyzyjne celowanie w zmiany trzustkowe przy jednoczesnym minimalizowaniu uszkodzenia otaczających struktur krytycznych, takich jak przewód trzustkowy, przewód żółciowy i główne naczynia krwionośne.

Wstępne dowody kliniczne wspierające EUS-RFA zostały zgłoszone w kilku badaniach pilotażowych i wieloośrodkowych. W wczesnym badaniu wykonalności autorstwa Pai i wsp., EUS-RFA wykonano u pacjentów ze zmianami trzustkowymi, w tym nowotworami torbielowatymi i pNET, wykazując wykonalność techniczną i brak poważnych powikłań okołooperacyjnych. W wieloośrodkowym prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Barthet i wsp., które obejmowało pacjentów z torbielowatymi zmianami trzustkowymi (głównie IPMN), zaobserwowano znaczną odpowiedź na poziomie około 71% po 12 miesiącach, w tym całkowite zanikanie torbieli i ustępowanie guzków ściennych. Co istotne, autorzy zgłosili zmniejszenie częstości powikłań po optymalizacji protokołu.

Metaanaliza oceniająca EUS-RFA w wielu ośrodkach wykazała wysokie wskaźniki sukcesu technicznego, zbliżające się do 100%, z sukcesem klinicznym (zdefiniowanym jako zmniejszenie wielkości zmiany) przekraczającym 90% i ogólnym wskaźnikiem zdarzeń niepożądanych około 14,7%. Odkrycia te dodatkowo wspierają wykonalność i potencjalną skuteczność tej techniki.

W kontekście guzów neuroendokrynnych trzustki, Armellini i wsp. po raz pierwszy opisali udaną EUS-RFA małego, nieczynnościowego pNET u pacjenta niekwalifikującego się do operacji, z całkowitą odpowiedzią radiologiczną w krótkoterminowej obserwacji. Rossi i wsp. następnie zgłosili wyniki w kohorcie pacjentów z pNET leczonych różnymi podejściami RFA, w tym pod kontrolą EUS, wykazując skuteczną kontrolę guza i ustąpienie objawów w guzach czynnościowych, choć z pewnymi powikłaniami związanymi z procedurą, takimi jak zapalenie trzustki.

Dalsze dowody dostarczyli Lakhtakia i wsp., którzy opisali szybką i trwałą poprawę kliniczną u pacjentów z insulinoma leczonych EUS-RFA, z normalizacją parametrów glikemii obserwowaną w ciągu kilku dni po zabiegu. Podobnie, Pai i wsp. zgłosili zmniejszenie unaczynienia i indukcję martwicy w leczonych pNET bez istotnych powikłań.

Duże retrospektywne badanie wieloośrodkowe z Francji, prowadzone przez Barthet i wsp., oceniło ponad 100 pacjentów poddanych EUS-RFA z powodu różnych zmian trzustkowych, w tym pNET i nowotworów torbielowatych. Badanie zgłosiło wskaźnik całkowitej odpowiedzi na poziomie około 60%, z wyższym sukcesem obserwowanym w pNET mniejszych niż 2 cm. Wielkość guza i wskazanie (pNET vs. inne zmiany) zostały zidentyfikowane jako istotne predyktory sukcesu leczenia, podczas gdy bliskość głównego przewodu trzustkowego wiązała się ze zwiększonym ryzykiem powikłań.

W prospektywnym badaniu wieloośrodkowym autorstwa Okasha i wsp., EUS-RFA porównano z ablacją etanolową pod kontrolą EUS u pacjentów z pNET. Badanie wykazało wyższe wskaźniki remisji klinicznej w grupie RFA (91%) w porównaniu z ablacją etanolową (57%), sugerując potencjalną przewagę RFA jako miejscowej terapii ablacyjnej.

Pomimo tych zachęcających wyników, obecny stan dowodów jest ograniczony przez heterogeniczność projektów badań, małe kohorty pacjentów, zmienność urządzeń i ustawień RFA oraz stosunkowo krótkie okresy obserwacji. Dlatego potrzebne są prospektywne badania ze standaryzowanymi protokołami, aby zweryfikować te odkrycia i lepiej zdefiniować rolę EUS-RFA w praktyce klinicznej.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności ablacji prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS u pacjentów z torbielowatymi nowotworami trzustki i guzami neuroendokrynnymi trzustki. Badanie skupi się na pacjentach, którzy nie są optymalnymi kandydatami do resekcji chirurgicznej z powodu chorób współistniejących, zaawansowanego wieku lub preferencji pacjenta dotyczących podejścia małoinwazyjnego.

Wszystkie procedury będą wykonywane przy użyciu standaryzowanego protokołu EUS-RFA w celu zapewnienia spójności techniki i dostarczania energii. Ocena przedproceduralna będzie obejmować szczegółowe obrazowanie oraz, w miarę możliwości, potwierdzenie histologiczne za pomocą pobrania tkanki pod kontrolą EUS.

Pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 12 miesięcy po zabiegu, z zaplanowanymi ocenami klinicznymi i badaniami obrazowymi (TK, MRI i/lub EUS) w celu oceny odpowiedzi na leczenie oraz wykrycia potencjalnych powikłań lub nawrotu. Długoterminowa obserwacja może być prowadzona w miarę możliwości w celu oceny trwałości odpowiedzi.

Pierwszorzędowe punkty końcowe badania będą obejmować:

• Sukces techniczny, zdefiniowany jako skuteczne dostarczenie RFA do docelowej zmiany,
• Skuteczność kliniczną, ocenianą na podstawie odpowiedzi w badaniach obrazowych.

Odpowiedź na leczenie będzie kategoryzowana jako:

• Całkowita remisja: całkowite zaniknięcie zmiany lub radiologiczne dowody całkowitej martwicy,
• Znaczna odpowiedź: zmniejszenie wielkości zmiany o ponad 80% lub całkowita remisja,
• Niepowodzenie leczenia: zmniejszenie wielkości zmiany o mniej niż 50% lub brak obserwowalnej zmiany.

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować:

• Profil bezpieczeństwa, w tym częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych związanych z procedurą (np. zapalenie trzustki, krwawienie, infekcja, perforacja, uszkodzenie przewodu),
• Ustąpienie objawów u pacjentów z czynnościowymi pNET,
• Konieczność powtórnych sesji ablacji lub dodatkowych interwencji,
• Przeżycie wolne od progresji i ogólna kontrola choroby,
• Wpływ na jakość życia pacjenta.

Nie oczekuje się, że badanie wykazuje różnice w zależności od płci lub płci kulturowej (gender); jednak dane będą analizowane odpowiednio, aby zapewnić kompleksową ocenę.

Generując wysokiej jakości dane prospektywne, to badanie ma na celu wyjaśnienie użyteczności klinicznej EUS-RFA jako małoinwazyjnej opcji leczenia zmian trzustkowych. Odkrycia mogą przyczynić się do udoskonalenia kryteriów selekcji pacjentów, optymalizacji technik proceduralnych i ustanowienia standaryzowanych protokołów leczenia.

Ostatecznie, to podejście ma potencjał, aby zmniejszyć potrzebę wysokiego ryzyka procedur chirurgicznych, obniżyć koszty opieki zdrowotnej związane z przedłużonym nadzorem i hospitalizacją oraz poprawić wyniki i jakość życia pacjentów. Ponadto, wyniki tego badania mogą informować przyszłe randomizowane badania porównujące EUS-RFA z konwencjonalnymi chirurgicznymi i konserwatywnymi strategiami postępowania, wspierając tym samym oparte na dowodach, spersonalizowane leczenie pacjentów ze zmianami trzustkowymi.