Эндоскопическая ультразвуковая радиочастотная абляция для кистозных неоплазий поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Панкреатические поражения, включая кистозные новообразования поджелудочной железы (КНПЖ) и панкреатические нейроэндокринные опухоли (пНЭО), представляют собой гетерогенную группу заболеваний с вариабельным биологическим поведением, от доброкачественных и индолентных образований до поражений со значительным злокачественным потенциалом. Их выявление значительно увеличилось за последние два десятилетия, главным образом благодаря широкому использованию высокоразрешающих методов визуализации, таких как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Случайные кистозные поражения поджелудочной железы в настоящее время выявляются вплоть до 20% исследований брюшной полости, проведенных по несвязанным показаниям, причем распространенность возрастает с возрастом. Следовательно, клиническая нагрузка, связанная с этими поражениями, как ожидается, существенно увеличится в стареющих популяциях.

Ведение панкреатических поражений остается сложной задачей и требует тщательного баланса между риском злокачественной трансформации и заболеваемостью, связанной с вмешательством. КНПЖ включают как неопухолевые поражения (например, псевдокисты), так и опухолевые образования, включая внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (ВПМН), муцинозные кистозные новообразования (МКН), серозные цистаденомы (СКА) и солидные псевдопапиллярные новообразования (СПН). Среди них ВПМН и МКН связаны с хорошо документированным риском злокачественной прогрессии. ВПМН, в частности, классифицируются на главнопротоковые, ветвепротоковые и смешанные типы, со степенью риска, варьирующей в зависимости от морфологических особенностей и гистопатологической степени. Однако точное прогнозирование злокачественного потенциала у отдельных поражений остается затруднительным в рутинной клинической практике, поскольку гистологическое подтверждение часто невозможно без хирургической резекции.

Аналогично, пНЭО составляют редкую, но все более признаваемую группу опухолей поджелудочной железы, на долю которых приходится примерно 3% всех злокачественных новообразований поджелудочной железы. Эти опухоли демонстрируют разнообразное биологическое поведение и могут быть функциональными (гормон-секретирующими) или нефункциональными. Функциональные опухоли, такие как инсулиномы или гастриномы, часто проявляются клиническими синдромами, связанными с избытком гормонов, в то время как нефункциональные опухоли часто обнаруживаются случайно. Градация опухоли, основанная на пролиферативных индексах, таких как Ki-67, и размер опухоли являются ключевыми детерминантами прогноза и тактики ведения. Современные рекомендации, как правило, предлагают хирургическую резекцию для функциональных опухолей и для нефункциональных опухолей размером ≥2 см. Однако оптимальное ведение небольших (≤2 см), бессимптомных нефункциональных пНЭО остается спорным, поскольку многие из этих поражений демонстрируют индолентное поведение и низкий риск прогрессирования.

Хирургическая резекция, включая такие процедуры, как панкреатодуоденэктомия или дистальная панкреатэктомия, остается стандартом лечения многих панкреатических поражений с подозрением или подтвержденной злокачественностью. Однако эти процедуры технически сложны и связаны со значительной заболеваемостью (20-30%) и смертностью (1-3%) даже в специализированных центрах. Послеоперационные осложнения могут включать панкреатический свищ, замедленное опорожнение желудка, кровотечение, а также долгосрочную эндокринную и экзокринную недостаточность. Эти риски особенно актуальны у пожилых пациентов и пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями. Более того, накопленные данные свидетельствуют о том, что значительная доля пациентов, перенесших операцию по поводу КНПЖ, в конечном итоге имеют низкозлокачественное или доброкачественное заболевание, что вызывает опасения по поводу гиперлечения.

С другой стороны, консервативные стратегии ведения, основанные на долгосрочном визуализационном наблюдении, связаны с собственными ограничениями, включая кумулятивные расходы на здравоохранение, воздействие радиации (в случае КТ) и значительную психологическую нагрузку для пациентов, живущих с нелеченным панкреатическим поражением неопределенного злокачественного потенциала. Таким образом, существует явная неудовлетворенная клиническая потребность в минимально инвазивных вариантах лечения, которые могут эффективно управлять отобранными панкреатическими поражениями, минимизируя при этом процедурный риск.

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) стала краеугольным камнем в оценке заболеваний поджелудочной железы, обеспечивая высокоразрешающую визуализацию и позволяя получать ткань с помощью тонкоигольной аспирации или биопсии. В последнее время ЭУС эволюционировала в терапевтическую платформу, позволяющую проводить целенаправленные вмешательства непосредственно в панкреатические поражения под контролем визуализации в реальном времени. Среди них радиочастотная абляция под контролем ЭУС (ЭУС-РЧА) стала перспективной минимально инвазивной техникой.

Радиочастотная абляция (РЧА) вызывает локальное разрушение ткани путем применения высокочастотного переменного тока (обычно 400-500 кГц), что приводит к ионному возбуждению, фрикционному нагреву и последующему коагуляционному некрозу. Температуры выше 60°C приводят к денатурации белков, клеточной дегидратации и необратимой гибели клеток. При применении под контролем ЭУС РЧА позволяет точно нацеливаться на панкреатические поражения, минимизируя повреждение окружающих критических структур, таких как панкреатический проток, желчный проток и крупные кровеносные сосуды.

Предварительные клинические данные, подтверждающие ЭУС-РЧА, были представлены в нескольких пилотных и многоцентровых исследованиях. В раннем исследовании возможности, проведенном Pai et al., РЧА под контролем ЭУС была выполнена пациентам с панкреатическими поражениями, включая кистозные новообразования и пНЭО, что продемонстрировало техническую осуществимость и отсутствие серьезных перипроцедурных осложнений. В многоцентровом проспективном исследовании, проведенном Barthet et al., которое включало пациентов с кистозными поражениями поджелудочной железы (преимущественно ВПМН), была отмечена значительная частота ответа примерно 71% через 12 месяцев, включая полное исчезновение кист и разрешение пристеночных узелков. Важно отметить, что авторы сообщили о снижении частоты осложнений после оптимизации протокола.

Мета-анализ, оценивающий ЭУС-РЧА в нескольких центрах, продемонстрировал высокие показатели технического успеха, приближающиеся к 100%, с клиническим успехом (определяемым как уменьшение размера поражения), превышающим 90%, и общей частотой нежелательных явлений примерно 14,7%. Эти данные дополнительно подтверждают осуществимость и потенциальную эффективность этой техники.

В контексте панкреатических нейроэндокринных опухолей Armellini et al. впервые описали успешную РЧА под контролем ЭУС небольшой нефункциональной пНЭО у пациента, непригодного для операции, с полным радиологическим ответом при краткосрочном наблюдении. Rossi et al. впоследствии сообщили об исходах в когорте пациентов с пНЭО, леченных с использованием различных подходов РЧА, включая контроль ЭУС, продемонстрировав эффективный контроль опухоли и разрешение симптомов при функциональных опухолях, хотя и с некоторыми процедурно-связанными осложнениями, такими как панкреатит.

Дополнительные доказательства были предоставлены Lakhtakia et al., которые описали быстрое и устойчивое клиническое улучшение у пациентов с инсулиномами, леченных с помощью ЭУС-РЧА, с нормализацией гликемических параметров, наблюдаемой в течение нескольких дней после процедуры. Аналогично, Pai et al. сообщили о снижении васкуляризации и индукции некроза в леченных пНЭО без значительных осложнений.

Большое ретроспективное многоцентровое исследование из Франции под руководством Barthet et al. оценило более 100 пациентов, перенесших ЭУС-РЧА по поводу различных панкреатических поражений, включая пНЭО и кистозные новообразования. Исследование сообщило о частоте полного ответа примерно 60%, с более высоким успехом, наблюдаемым у пНЭО размером менее 2 см. Размер опухоли и показания (пНЭО против других поражений) были определены как значимые предикторы успеха лечения, в то время как близость к главному панкреатическому протоку была связана с повышенным риском осложнений.

В проспективном многоцентровом исследовании Okasha et al. ЭУС-РЧА сравнивалась с этаноловой абляцией под контролем ЭУС у пациентов с пНЭО. Исследование продемонстрировало превосходные показатели клинической ремиссии в группе РЧА (91%) по сравнению с этаноловой абляцией (57%), что предполагает потенциальное преимущество РЧА как локальной абляционной терапии.

Несмотря на эти обнадеживающие результаты, текущая совокупность доказательств ограничена гетерогенностью дизайна исследований, небольшими когортами пациентов, вариабельностью устройств и настроек РЧА, а также относительно короткими периодами наблюдения. Следовательно, необходимы проспективные исследования со стандартизированными протоколами для валидации этих данных и лучшего определения роли ЭУС-РЧА в клинической практике.

Настоящее исследование направлено на оценку осуществимости, безопасности и эффективности радиочастотной абляции под контролем ЭУС у пациентов с кистозными новообразованиями поджелудочной железы и панкреатическими нейроэндокринными опухолями. Исследование будет сосредоточено на пациентах, которые не являются оптимальными кандидатами для хирургической резекции из-за сопутствующих заболеваний, преклонного возраста или предпочтения пациента в пользу минимально инвазивного подхода.

Все процедуры будут выполняться с использованием стандартизированного протокола ЭУС-РЧА для обеспечения последовательности техники и подачи энергии. Предпроцедурная оценка будет включать детальную визуализацию и, при необходимости, гистологическое подтверждение с использованием получения ткани под контролем ЭУС.

Пациенты будут наблюдаться минимум 12 месяцев после процедуры с запланированными клиническими оценками и визуализационными исследованиями (КТ, МРТ и/или ЭУС) для оценки ответа на лечение и выявления потенциальных осложнений или рецидива. Долгосрочное наблюдение может проводиться там, где это возможно, для оценки устойчивости ответа.

Первичными конечными точками исследования будут:

• Технический успех, определяемый как успешное проведение РЧА в целевое поражение,
• Клиническая эффективность, оцениваемая по ответу на основе визуализации.

Ответ на лечение будет классифицирован как:

• Полное разрешение: полное исчезновение поражения или радиологическое свидетельство полного некроза,
• Значительный ответ: уменьшение размера поражения более чем на 80% или полное разрешение,
• Неудача лечения: уменьшение размера поражения менее чем на 50% или отсутствие наблюдаемых изменений.

Вторичными конечными точками будут:

• Профиль безопасности, включая частоту и тяжесть процедурно-связанных нежелательных явлений (например, панкреатит, кровотечение, инфекция, перфорация, повреждение протока),
• Разрешение симптомов у пациентов с функциональными пНЭО,
• Необходимость повторных сеансов абляции или дополнительных вмешательств,
• Выживаемость без прогрессирования и общий контроль заболевания,
• Влияние на качество жизни пациента.

Не ожидается, что исследование продемонстрирует различия в зависимости от пола или гендера; однако данные будут проанализированы соответствующим образом для обеспечения всесторонней оценки.

Генерируя высококачественные проспективные данные, это исследование направлено на прояснение клинической полезности ЭУС-РЧА как минимально инвазивного варианта лечения панкреатических поражений. Результаты могут способствовать уточнению критериев отбора пациентов, оптимизации процедурных техник и установлению стандартизированных протоколов лечения.

В конечном счете, этот подход обладает потенциалом для снижения потребности в высокорискованных хирургических процедурах, уменьшения расходов на здравоохранение, связанных с длительным наблюдением и госпитализацией, и улучшения исходов и качества жизни пациентов. Более того, результаты этого исследования могут информировать будущие рандомизированные испытания, сравнивающие ЭУС-РЧА с традиционными хирургическими и консервативными стратегиями ведения, тем самым поддерживая основанное на доказательствах, персонализированное лечение пациентов с панкреатическими поражениями.