| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 4.1 | | E.1.2 | Level | Low | | E.1.2 | Classification code | 10025140 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Objetivo principal de la inducción: Evaluar la eficacia de MMF en comparación con CIV en cuanto a la inducción de respuesta en sujetos con nefritis lúpica.
Objetivo principal del mantenimiento: Evaluar la eficacia a largo plazo de MMF en comparación con azatioprina para mantener la remisión y la función renal en sujetos con nefritis lúpica.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | -Evaluar otros parámetros de la seguridad y la eficacia de MMF en comparación con ciclofosfamida durante el tratamiento de inducción.
- Evaluar otros parámetros de la seguridad y la eficacia de MMF en comparación con azatioprina durante el tratamiento de mantenimiento
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Information not present in EudraCT |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Entrega del consentimiento informado por escrito del sujeto o tutor legal (con conformidad por escrito de los sujetos menores de edad).
2. Sujetos de ambos sexos, de 12 a 75 años de edad (inclusive).
3. Diagnóstico de LES conforme a los criterios del American College of Rheumatology (1997).
4. Biopsia renal en los 6 meses anteriores a la primera aleatorización con un diagnóstico histológico de nefritis lúpica (clasificación de nefritis lúpica de la ISN/RPS de 2003) de clases III, IV-S o IV-G, A o A/C, o clase V, sola o en combinación con las clases III o IV. Para las biopsias comunicadas conforme a los criterios del ISDKC/OMS de 1982, véase el apéndice 4 del protocolo.
5. Signos analíticos de nefritis activa en la visita de selección, definidos como:
Clase IV-S o IV-G
- proteinuria ≥ 1.000 mg/24 h o
-creatinina sérica > 1,3 mg/dl (115 µmol/l) o
- sedimento urinario activo: > 5 leucocitos/campo de alta resolución, > 5 eritrocitos/campo de alta resolución, ≥ 2 en la tira reactiva, o cilindros eritrocitarios en ausencia de infección u otras causas
Clase III o V
- proteinuria ≥ 2.000 mg/24 h o
- creatinina sérica > 1,3 mg/dl (115 µmol/l)
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| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Incapacidad o falta de disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito (y la conformidad en el caso de sujetos menores de edad).
2. Incapacidad o falta de disposición para cumplir los requisitos del protocolo, determinada por el investigador.
3. En opinión del investigador, el sujeto no requiere tratamiento inmunodepresor a largo plazo (además de corticoides).
4. Hipersensibilidad conocida o contraindicación para MMF, ácido micofenólico (MPA), ciclofosfamida, azatioprina (incluido el déficit hereditario conocido de TPMT), corticoides o cualquier componente de estos fármacos (p. ej., alergia a Tween-80).
5. Embarazo, lactancia o uso de un método anticonceptivo no fiable.
6. Diálisis continua iniciada más de dos semanas antes de la aleatorización para la fase de inducción y/o diálisis continua con una duración prevista de más de 8 semanas.
7. Trasplante de riñón previo o programado.
8. Antecedentes de:
-Pancreatitis o hemorragia digestiva en los 6 meses anteriores a la primera aleatorización.
- Úlcera péptica no cicatrizada activa en los 3 meses anteriores a la primera aleatorización. Si la úlcera ha cicatrizado y el sujeto está recibiendo un tratamiento adecuado, el sujeto puede ser aleatorizado.
- Inmunodeficiencia congénita o adquirida.
- Toxicomanía o alcoholismo clínicamente significativos.
- Enfermedad maligna en los 5 años anteriores a la primera aleatorización, con la excepción del carcinoma basocelular tratado mediante extirpación completa.
- Enfermedad linfoproliferativa o irradiación linfoide total previa.
- Infección viral intensa (CMV, VHB, VHC) en los 3 meses anteriores a la primera aleatorización; o infección conocida por el VIH.
9. Otras enfermedades activas clínicamente significativas conocidas, tales como:
- enfermedad cardiovascular intensa, incluida la ICC
- disfunción hepática (aspartato-aminotransferasa [AST], alanina-aminotransferasa [ALT] o bilirrubina más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad) determinada en al menos dos ocasiones diferentes
- EPOC, o asma que requiere esteroides orales
- insuficiencia de la médula ósea no relacionada con un LES activo (según la opinión del investigador) con recuento de leucocitos < 2.500/mm3, recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/µl y recuento de plaquetas < 50.000/mm3 (trombocitopenia)
- trastornos hemorrágicos activos
- infección actual que requiere antibióticos intravenosos
10. Toda enfermedad autoinmunitaria coincidente que por sí misma o por su tratamiento podría afectar a las evaluaciones o criterios de valoración del estudio (p. ej., esclerodermia con hipertensión pulmonar significativa, todo trastorno en el que esté indicada una inmunodepresión adicional). No se excluyen las enfermedades coincidentes que por sí mismas o su tratamiento no se prevea que afecten a las evaluaciones o criterios de valoración (p. ej., síndrome de Sjögren).
11. Otras enfermedades físicas o psiquiátricas importantes o lesiones traumáticas importantes en los 6 meses anteriores a la primera aleatorización.
12. Otras enfermedades médicas que, en opinión del investigador, pueden asociarse a un aumento del riesgo para el sujeto o interferir en las evaluaciones o criterios de valoración del estudio.
13. Participación en otro estudio clínico y/o recepción de fármacos en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
14. Uso de medicamentos prohibidos antes de la primera aleatorización | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Fase de Inducción:
El parámetro principal de la eficacia para la fase de inducción son el número y el porcentaje de sujetos que muestren una respuesta al tratamiento a las 24 semanas, determinada por el Comité de criterios de valoración clínicos (CCC). Se define respuesta al tratamiento como:
a) Disminución de la proteinuria, definida como una reducción del cociente proteínas en orina/creatinina a < 3 mg/mg en sujetos con proteinuria nefrótica basal (cociente proteínas en orina/creatinina ≥ 3 mg/mg) o reducción del cociente proteínas en orina/creatinina ≥ 50% en sujetos con proteinuria subnefrótica (cociente proteínas en orina/creatinina < 3 mg/mg)
y
b) Mejora de la creatinina sérica basal de ≥ 30% o estabilización de la creatinina sérica, es decir, concentración de creatinina sérica de ± 25% respecto del valor basal a las 24 semanas.
Fase e mantenimiento:
El parámetro principal de la eficacia es el tiempo hasta el fracaso terapéutico, determinado por el CCC. Se considerará que un sujeto presenta un fracaso terapéutico si cumple alguno de los siguientes criterios:
1. Muerte
2. Insuficiencia renal crónica que requiere diálisis crónica o trasplante de riñón.
3. Duplicación sostenida de la concentración de creatinina sérica definida como el primer valor de creatinina sérica que es dos veces mayor que la media de los dos valores más bajos desde el período de selección hasta el final de la fase de inducción, confirmado por un segundo valor de creatinina sérica obtenido al menos cuatro semanas después de la duplicación inicial (modelizado conforme a Brenner y cols., 2001 [19]).
4. Exacerbación renal, definida como:
(a) proteinúrica
-duplicación del cociente proteínas en orina/creatinina, y
-proteinuria ≥ 1 g/24 h en sujetos con una concentración de proteínas en orina ≤ 0,5 g/24 h al final de la fase de inducción, o proteinuria ≥ 2 g/24 h en sujetos con una concentración de proteínas en orina > 0,5 g/24 h al final de la fase de inducción
O BIEN
(b) nefrítica:
- aumento del 25% de la creatinina sérica sobre el mejor valor obtenido entre el período de selección y el final de la fase de inducción.
El aumento de la creatinina debe acompañarse de uno o más de los siguientes hallazgos:
-duplicación simultánea de la proteinuria que alcanza un mínimo de 2 g/24 h (o un cociente equivalente)
- hematuria nueva/aumentada (valor de sangre ≥ 2+ en la tira reactiva)
- aparición de cilindros celulares ( )
Para cumplir la definición de fracaso terapéutico, a) o b) deben confirmarse con una segunda medición 2 semanas después, en ausencia de cambios en la medicación de ECA/ARA, uso de AINE/inhibidores de la COX2 o infección intercurrente.
5. Exacerbación extrarrenal importante (definida como una puntuación de categoría BILAG [British Isles Lupus Assessment Group] A en un órgano extrarrenal o puntuaciones concurrentes de categoría B en tres órganos).
6. Necesidad de corticosteroides IV en pulsos, PPE, IGIV o tratamiento inmunodepresor distinto del tratamiento del protocolo para tratar el deterioro o la exacerbación.
Los sujetos retirados por cualquier otro motivo o perdidos para el seguimiento se considerarán fracasos terapéuticos.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description | | Estudio con 2 fases: Fase de inducción abierta y fase de mantenimiento que es doble ciego | |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | Hasta observarse 144 fracasos de tratamiento o hasta que el último paciente haya completado 36 semanas de seguimiento, lo que ocurra antes | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
