E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | Bronchiolitis Obliterative Syndrome after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). . | Syndrome de Bronchiolite Obliterante apres greffe de CSH | |
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | primary noninfectious pulmonary complication after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) | Complication pulmonaire non infectieuse après greffe de moelle | |
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial | To assess the effect of a Fluticasone Propionate associated with Salmeterol using inhalation chamber compared to placebo on respiratory function at 6 months in children over six years of age who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with a decline of FEV1 ≥ 10% from pre transplantation during the first year after transplantation. | Evaluer l'effet d'un propionate de fluticasone associé au salmétérol en chambre d'inhalation par rapport à un placebo sur la fonction respiratoire à 6 mois chez les enfants de plus de 6 ans qui ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec un déclin du VEMS1 ≥ 10% depuis la pré transplantation durant la première année après la transplantation. | |
E.2.2 | Secondary objectives of the trial | To assess the effect of a Fluticasone Propionate associated with Salmeterol using inhalation chamber compared to placebo in children over six years old underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with a decline of FEV1 ≥ 10% from pre transplantation to 6 months following the initiation of the treatment on pulmonary function, respiratory symptoms, Bonchiolitis Obliterative Syndrome (BOS) rate, oral steroid exposure and the occurrence of infections. | Evaluer l'effet d'un propionate de fluticasone associé au salmétérol en chambre d'inhalation comparativement au placebo chez des enfants de plus de six ans ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec un déclin du VEMS de 10 % à 6 mois après le début du traitement, et 6 mois après la fin du traitement, sur la fonction pulmonaire, les symptômes respiratoires, le taux de la bronchiolite oblitérante (BO), l'exposition orale de stéroïde et la fréquence des infections ; | |
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria | Inclusion criteria before HCST : - Children and adolescent aged 6 to 17 years - Getting an Allo Hematopoietic cell stem transplantation - Provide written informed consent from legal guardian - Covered by medical insurance (sécurité sociale ou CMU). Randomisation criteria: - Decline of FEV1 ≥ 10% from pre transplantation between M3 and M12 after the transplantation, confirmed over two functional test performed one week apart, without BOS international criteria, neither initiation of inhaled treatment from transplantation to randomization visit. | Critères d'inclusion avant HSCCST : - Enfants et adolescents de 6 à 17 ans - Obtenir une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques - Fournir le consentement éclairé écrit du tuteur légal - Couvert par l'assurance médicale (sécurité sociale ou CMU). Critères de randomisation : - Baisse du VEMS ≥ 10 % du VEMS de la la pré transplantation à entre M3 et M12 après la transplantation, confirmée sur deux tests fonctionnels effectués à une semaine d'intervalle, sans critères internationaux BO, ni début du traitement par inhalation de la transplantation à la visite de randomisation. | |
E.4 | Principal exclusion criteria | Non-Inclusion criteria before HSCT : Patients with no affiliation to a social security scheme (beneficiary or legal) Pregnancy Asthma defined by reversibility with salbutamol (FEV1 > 12% or FEV1> 200ml) under inhaled corticosteroids or long acting beta agonists during the last three months Non-Randomisation criteria : - Viral respiratory infection (fever ≥ 38°C, tachypnea according to age, positive viral PCR pharyngeal aspiration) during the last month; - Lower respiratory tract infection (fever ≥ 38°C, tachypnea, radiologicaly or echography confirmed pneumonia, sputum) during the last month; - Invasive fungal disease (as defined by EORTC/MSG consensus group) during the last month. - Potent cytochrome P450 3A4 inhibitors, such as ritonavir, ketoconazole, itraconazole, troleandomycin, clarithromycin, nelfinavir, nilfinavir and nefazodone. - Corticosteroids or bronchodilatators inhaled treatment after transplantation - BOS | Critères de non-inclusion avant HSCT : Patients non affiliés à un régime de sécurité sociale (bénéficiaire ou légal) Grossesse Asthme défini par la réversibilité avec le salbutamol (VEMS > 12 % ou VEMS > 200 ml) Patients sous corticostéroïdes par inhalation ou bêta-agoniste dans les trois mois qui précédent l’inclusion. Critères de non randomisation : - Infection respiratoire virale (fièvre ≥ 38°C, tachypnée en fonction de l’âge, aspiration pharyngée PCR virale positive) au cours du dernier mois ; - Infection des voies respiratoires inférieures (fièvre ≥ 38°C, tachypnée, pneumonie confirmée par radiologie ou échographie, crachat) au cours du dernier mois ; - Maladie fongique envahissante (telle que définie par le groupe de consensus EORTC/MSG) au cours du dernier mois. - Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, comme le ritonavir, le kétoconazole, l'itraconazole, la troléandomycine, la clarithromycine, le nelfinavir, le nilfinavir et la néfazodone. - Corticostéroïdes ou bronchodilatateurs administrés par inhalation après transplantation - BO | |
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) | The primary criterion will be the difference in the FEV1% predicted value from inclusion to 6 months following the initiation of treatment. | Le critère principal sera la différence entre la valeur prévue du VEMS de 1 % à partir de l'inclusion jusqu'à 6 mois après le début du traitement. | |
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | |
E.5.2 | Secondary end point(s) | 1)Endpoints relative to respiratory symptoms : * dyspnea will be evaluate at the NYHA scoring; * step test (patient climb up and down step during three minutes at the frequency of 30/mn) : Respiratory rate, dyspnea Heart rate, SaO2 during the exercise. 2) Endpoints relative to pulmonary function : * FEV1 (Forced expiratoy volume) VC (Vital Capacity) , TLC (Total Lung capacity) , RV (Residual volume), FRC (Functional Residual Capacity), sRaw (specific airway resistance) DLCO (diffusing capacity of the lungs) using a similar method of measurement for static lung volumes (plethysmography) * Number of patients presented with BOS defined as the absence of infection, and FEV1 < 75% predicted, and the FEV1/ FVC < 0.7, and the RV >120% or air trapping or bronchiectasies or small airways thyckening on computed tomography 3) Endpoints relative to GVHD : * Acute and Chronic GVHD manifestations defined on NIH consensus with scoring; * First line of treatment: cumulative dose of corticosteroid systemic exposure and cumulative dose of calcineurins inhibitors. * Second line of GVHD treatment exposure will be assed using the other type of treatment. 4) Endpoints relative to respiratory infections : - Number of adverse events. 5) Endpoints relative to safety and tolerance: - Adverse events during the study period such as treatment tolerance, thrush, death. | 1) Paramètres relatifs aux symptômes respiratoires : * La dyspnée sera évaluée lors de la notation NYHA ; * test d'escalier (le patient monte et descend un escalier pendant trois minutes à la fréquence de 30 minutes) : Fréquence respiratoire, dyspnée Fréquence cardiaque, SaO2 pendant l'exercice. 2) Paramètres relatifs à la fonction pulmonaire : * FEV1 (volume expiratoire forcé) VC (capacité vitale), TLC (capacité pulmonaire totale), RV (volume résiduel), FRC (capacité résiduelle fonctionnelle), sRaw (résistance spécifique des voies respiratoires) DLCO (capacité de diffusion des poumons) utilisant une méthode similaire de mesure des volumes respiratoires statiques (pléthysmographie) * Nombre de patients présentant un BO défini comme l'absence d'infection, et un VEMS < 75 % prédit, et un VEMS/ CVF < 0,7, et un VR > 120 % ou une rétention d'air ou des bronchiectasies ou un thyckening des petites voies respiratoires sur tomodensitomètre 3) Paramètres relatifs à la GVHD : * Manifestations aiguës et chroniques de GVHD définies sur consensus NIH avec scoring ; * Première ligne de traitement : dose cumulative d'exposition systémique aux corticostéroïdes et dose cumulative d'inhibiteurs des calcineurines. * La deuxième ligne de traitement de l'exposition au GVHD sera évaluée à l'aide de l'autre type de traitement. 4) Paramètres relatifs aux infections respiratoires : - Nombre d'événements indésirables. 5) Paramètres relatifs à la sécurité et à la tolérance - Effets indésirables pendant la période à l'étude tels que la tolérance au traitement, le muguet, la mort | |
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | |
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | LVLS | Dernière Visite Dernier Patient inclus | |
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |