Gemsitabiinin ja ON 01910.Na:n annosten eskalaatiotutkimus kiinteissä kasvaimissa

Infuusiojärjestys päivinä 1, 8 ja 15 on ensin gemsitabiini ja välittömästi sen jälkeen ON 01910.Na. Gemsitabiinin annokseksi vahvistetaan 1000 mg/m2 i.v. 30 minuutin infuusiona päivinä 1, 8 ja 15 joka 28. päivä. ON 01910.Na:n aloitusannos on 600 mg/m2 2 tunnin laskimonsisäisenä (i.v.) infuusiona 28 päivän hoitojakson päivinä 1, 4, 8, 11, 15 ja 18. ON 01910.Na:n annosta nostetaan uusien potilaiden peräkkäisissä kohortteissa (annostaso (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2). Kurssi on määritelty 4 viikon pituiseksi. Myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0) mukaisesti. Vähintään kolmea uutta potilasta hoidetaan kullakin annostasolla siten, että kunkin uuden annoskohortin ensimmäisen ja jäljellä olevien potilaiden annostelun välillä on vähintään 1 viikko. Poikkeuksellisissa olosuhteissa (esim. jos kohortissa on yksi paikka vapaana ja kaksi kelvollista potilasta on seulottu), sponsori voi sallia neljän potilaan pääsyn kohorttiin (tai seitsemän potilasta laajennettuun kohorttiin). DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) asetetaan siltä varalta, että annoksen eskalointia tarvitaan aloitusannoksella ON 01910.Na:aan liittyvän toksisuuden vuoksi. DL -1A gemsitabiini = 750 mg/m2 ja DL - 1B arvoon 500 mg/m2 on asetettu siltä varalta, että annosta on pienennettävä aloitus- ja myöhempien annosten yhteydessä gemsitabiiniin liittyvän toksisuuden vuoksi. Jos DLT:tä ei havaita kolmella ensimmäisellä potilaalla, ON 01910.Na -annosta nostetaan seuraavalle tasolle (katso DLT:n määritelmät kohdasta 4.2). Jos DLT:tä esiintyy jollakin ensimmäisestä kolmesta uudesta potilaasta ensimmäisen hoitojakson aikana, hoidetaan vähintään kolme uutta potilasta. Jos DLT:tä ei enää havaita, annoksen nostaminen jatkuu. Vaihtoehtoisesti, jos DLT havaitaan yhdellä tai useammalla kolmesta lisäpotilaasta, annoksen nostaminen lopetetaan ja MTD määritellään korkeimmaksi annostasoksi, jolla yksikään kolmesta ensimmäisestä potilaasta tai enintään yksi kuudesta potilaasta ei kokenut DLT:tä kurssi 1. Kaikkien potilaiden, jotka saavat vahvistetun MTD:n ylittäviä annoksia, annosta pienennetään MTD:hen; vaikka ilmeisesti sietäisivät nykyisen annoksensa. ON 01910.Na:n annoksen nostaminen potilaan sisällä sallitaan. Potilaalle, joka sietää hoitoa ja hyötyy siitä, annettavien kurssien määrää ei ole rajoitettu.

Potilas katsotaan arvioitavaksi annoksen korotuspäätöksen kannalta, jos potilas suorittaa ensimmäisen hoitojakson ilman, että hän on menettänyt enempää kuin 1 annosta ON 01910.Na syistä, jotka eivät liity toksisuuteen, tai jos potilas lopetetaan DLT:n vuoksi. . Ei-arvioimattomat potilaat korvataan. Eskaloituminen seuraavalle annostasolle tapahtuu vasta sen jälkeen, kun kolmas arvioitava potilas (tai kuudes, jos kohortti on laajennettu) on havaittu edellisellä annostasolla 4 viikon ajan. Kohorttiarviointikomitea (CRC) tekee annoksen korottamista koskevat päätökset. ON 01910.Na:n annoksen nostaminen potilaan sisällä sallitaan sen jälkeen, kun seuraavalla annostasolla olevaa kolmatta arvioitavaa potilasta on havaittu 4 viikon ajan hyväksyttävällä siedettävyydellä (eli MTD:tä ei ole ylitetty yllä olevien kriteerien mukaisesti).

Kun MTD on määritelty, laajennettu kohortti, johon kuuluu 20–23 lisäpotilasta (riippuen siitä, oliko edelliseen kohorttiin 3 vai 6 potilasta) otetaan mukaan MTD-annostasolle, jotta tämän hoito-ohjelman turvallisuutta ja siedettävyyttä voidaan määritellä tarkemmin. ja karakterisoida ON 01910.Na:n farmakokinetiikka yksinään ja gemsitabiinin jälkeen ja suorittaa kasvaimen biomarkkeritutkimus.