Dosiseskaleringsundersøgelse af gemcitabin og ON 01910.Na i faste tumorer

Infusionsrækkefølgen på dag 1, 8 og 15 vil være gemcitabin først, umiddelbart efterfulgt af ON 01910.Na. Dosis af gemcitabin vil blive fastsat til 1000 mg/m2 i.v. som en 30 minutters infusion på dag 1, 8 og 15 hver 28. dag. Startdosis af ON 01910.Na er 600 mg/m2 som en 2 timers intravenøs (i.v.) infusion på dag 1, 4, 8, 11, 15 og 18 af et 28-dages forløb. Dosis af ON 01910.Na vil blive eskaleret i trin i successive kohorter (dosisniveau (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) af nye patienter. Et kursus er defineret som 4 ugers varighed. Toksicitet vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0). Mindst tre nye patienter vil blive behandlet på hvert dosisniveau med minimum 1 uges forskydning mellem doseringen af ​​den første og de resterende patienter i hver ny dosiskohorte. Under ekstraordinære omstændigheder (f. hvor der er én ledig plads i en kohorte, og to kvalificerede patienter er blevet screenet), kan sponsoren tillade fire patienter at komme ind i en kohorte (eller syv patienter til at komme ind i en udvidet kohorte). En DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) indstilles i tilfælde af, at dosisdeeskalering er påkrævet med startdosis på grund af ON 01910.Na-relateret toksicitet. En DL -1A gemcitabin = 750 mg/m2 og DL - 1B til 500 mg/m2 er fastsat i tilfælde af, at dosisdeeskalering er påkrævet med start- og efterfølgende doser på grund af gemcitabin-relateret toksicitet. Hvis DLT ikke observeres hos de første tre patienter, øges dosis af ON 01910.Na til næste niveau (se afsnit 4.2 for definitioner af DLT). Hvis der opstår DLT hos nogen af ​​de første tre nye patienter i det første forløb, vil mindst tre yderligere nye patienter blive behandlet. Hvis der ikke stødes på yderligere DLT, fortsætter dosisoptrapningen. Alternativt, hvis DLT observeres hos en eller flere af tre yderligere patienter, vil dosiseskalering blive afsluttet, og MTD vil blive defineret som det højeste dosisniveau, hvor ingen af ​​de første tre patienter eller ikke mere end en af ​​seks patienter oplevede DLT i kursus 1. Alle patienter, der modtager doser, der overstiger den bekræftede MTD, vil få reduceret deres dosis til MTD; selvom de tilsyneladende tolererer deres nuværende dosis. Intrapatient dosiseskalering af ON 01910.Na vil være tilladt. Der vil ikke være nogen grænse for antallet af forløb, der kan administreres til en patient, som både tåler og har gavn af terapi.

En patient vil blive betragtet som evaluerbar med henblik på dosiseskaleringsbeslutningen, hvis patienten fuldfører det første behandlingsforløb uden at gå glip af mere end 1 dosis ON 01910.Na af årsager, der ikke er relateret til toksicitet, eller hvis patienten seponeres på grund af en DLT. . Ikke-evaluerbare patienter vil blive erstattet. Eskalering til det næste dosisniveau vil først ske, efter at den tredje evaluerbare patient (eller sjette, hvis en udvidet kohorte) på det foregående dosisniveau er blevet observeret i 4 uger. Beslutninger om dosiseskalering vil blive truffet af en Cohort Review Committee (CRC). Intrapatient dosiseskalering af ON 01910.Na vil være tilladt, efter at den tredje evaluerbare patient på det næste dosisniveau er blevet observeret i 4 uger med acceptabel tolerabilitet (dvs. MTD er ikke blevet overskredet i henhold til ovenstående kriterier).

Når MTD'en er blevet defineret, vil en udvidet kohorte på 20 til 23 yderligere patienter (afhængigt af om 3 eller 6 patienter blev indskrevet i den tidligere kohorte) blive indskrevet på MTD-dosisniveauet for yderligere at definere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​dette regime , og karakterisere farmakokinetikken af ​​ON 01910.Na alene og efter gemcitabin, og udføre en tumorbiomarkørundersøgelse.