Doseeskaleringsstudie av gemcitabin og ON 01910.Na i solide svulster

Infusjonsrekkefølgen på dag 1, 8 og 15 vil være gemcitabin først, umiddelbart etterfulgt av ON 01910.Na. Dosen av gemcitabin vil bli fastsatt til 1000 mg/m2 i.v. som en 30 minutters infusjon på dag 1, 8 og 15 hver 28. dag. Startdosen av ON 01910.Na er 600 mg/m2 som en 2 timers intravenøs (i.v.) infusjon på dag 1, 4, 8, 11, 15 og 18 av en 28-dagers kur. Dosen av ON 01910.Na vil bli eskalert i trinn i påfølgende kohorter (dosenivå (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) av nye pasienter. Et kurs er definert som 4 uker. Toksisitet vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0). Minimum tre nye pasienter vil bli behandlet på hvert dosenivå med minimum 1 ukes forskyvning mellom dosering av første og gjenværende pasienter i hver nye dosekohort. I eksepsjonelle omstendigheter (f. der det er én plass tilgjengelig i en kohort og to kvalifiserte pasienter har blitt screenet), kan sponsoren tillate fire pasienter å gå inn i en kohort (eller syv pasienter å gå inn i en utvidet kohort). En DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) settes i tilfelle dosedeeskalering er nødvendig med startdosen på grunn av ON 01910.Na-relatert toksisitet. En DL -1A gemcitabin = 750 mg/m2 og DL - 1B til 500 mg/m2 settes i tilfelle dosedeeskalering er nødvendig med start- og påfølgende doser på grunn av gemcitabinrelatert toksisitet. Hvis DLT ikke observeres hos de tre første pasientene, vil dosen av ON 01910.Na økes til neste nivå (se avsnitt 4.2 for definisjoner av DLT). Hvis DLT oppstår hos noen av de tre første nye pasientene i den første kuren, vil minst tre nye pasienter bli behandlet. Hvis det ikke påtreffes flere DLT, vil doseeskalering fortsette. Alternativt, hvis DLT registreres hos én eller flere av tre ekstra pasienter, vil doseeskalering bli avsluttet og MTD vil bli definert som det høyeste dosenivået der ingen av de tre første pasientene eller ikke mer enn én av seks pasienter opplevde DLT i kurs 1. Alle pasienter som mottar doser som overskrider den bekreftede MTD, vil få sin dose redusert til MTD; selv om de tilsynelatende tolererer den nåværende dosen. Intrapasientdoseeskalering av ON 01910.Na vil være tillatt. Det vil ikke være noen grense for antall kurs som kan gis til en pasient som både tåler og har nytte av terapi.

En pasient vil bli ansett som evaluerbar i forbindelse med doseeskaleringsbeslutningen hvis pasienten fullfører det første behandlingskurset uten å gå glipp av mer enn 1 dose ON 01910.Na av årsaker som ikke er relatert til toksisitet, eller hvis pasienten blir trukket tilbake på grunn av en DLT . Ikke-evaluerbare pasienter vil bli erstattet. Eskalering til neste dosenivå vil skje først etter at den tredje evaluerbare pasienten (eller sjette, hvis en utvidet kohort), på det forrige dosenivået har blitt observert i 4 uker. Doseeskaleringsbeslutninger vil bli tatt av en Cohort Review Committee (CRC). Intrapasientdoseeskalering av ON 01910.Na vil tillates etter at den tredje evaluerbare pasienten på neste dosenivå har blitt observert i 4 uker med akseptabel toleranse (dvs. MTD er ikke overskredet i henhold til kriteriene ovenfor).

Når MTD er definert, vil en utvidet kohort på 20 til 23 ekstra pasienter (avhengig av om 3 eller 6 pasienter ble registrert på den forrige kohorten) bli registrert på MTD-dosenivået for ytterligere å definere sikkerheten og tolerabiliteten til dette regimet , og karakterisere farmakokinetikken til ON 01910.Na alene og etter gemcitabin, og utføre en tumorbiomarkørstudie.