Estudio de escalada de dosis de gemcitabina y ON 01910.Na en tumores sólidos

El orden de infusión en los días 1, 8 y 15 será gemcitabina primero, seguido inmediatamente por ON 01910.Na. La dosis de gemcitabina se fijará en 1000 mg/m2 i.v. como una infusión de 30 minutos en los días 1, 8 y 15 cada 28 días. La dosis inicial de ON 01910.Na es de 600 mg/m2 como infusión intravenosa (i.v.) de 2 horas en los días 1, 4, 8, 11, 15 y 18 de un ciclo de 28 días. La dosis de ON 01910.Na se incrementará en incrementos en cohortes sucesivas (nivel de dosis (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) de nuevos pacientes. Un curso se define como 4 semanas de duración. La toxicidad se calificará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v3.0). Se tratará un mínimo de tres pacientes nuevos en cada nivel de dosis con un intervalo mínimo de 1 semana entre la dosificación del primer paciente y el restante en cada nueva cohorte de dosis. En circunstancias excepcionales (por ej. donde hay un espacio disponible en una cohorte y se han evaluado dos pacientes elegibles), el Patrocinador puede permitir que cuatro pacientes ingresen a una cohorte (o siete pacientes para ingresar a una cohorte ampliada). Se establece un DL-1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) en caso de que se requiera desescalar dosis con la dosis inicial por toxicidad relacionada con ON 01910.Na. Se establece un DL -1A gemcitabina = 750 mg/m2 y DL - 1B a 500 mg/m2 en caso de que se requiera desescalar la dosis con la dosis inicial y posteriores debido a la toxicidad relacionada con la gemcitabina. Si no se observa DLT en los tres primeros pacientes, la dosis de ON 01910.Na se aumentará al siguiente nivel (consulte la Sección 4.2 para conocer las definiciones de DLT). Si ocurre DLT en cualquiera de los tres primeros pacientes nuevos en el primer curso, se tratarán al menos tres pacientes nuevos adicionales. Si no se encuentra más DLT, se procederá con el aumento de la dosis. Alternativamente, si se observa DLT en uno o más de tres pacientes adicionales, se terminará el aumento de la dosis y la MTD se definirá como el nivel de dosis más alto en el que ninguno de los primeros tres pacientes o no más de uno de los seis pacientes experimentó DLT en curso 1 A todos los pacientes que reciban dosis que excedan la MTD confirmada se les reducirá la dosis a la MTD; incluso si aparentemente toleran su dosis actual. Se permitirá el aumento de la dosis intrapaciente de ON 01910.Na. No habrá límite en la cantidad de cursos que se pueden administrar a un paciente que tolera y se beneficia de la terapia.

Un paciente se considerará evaluable a efectos de la decisión de aumento de la dosis si el paciente completa el primer ciclo de tratamiento sin omitir más de 1 dosis de ON 01910.Na por motivos no relacionados con la toxicidad, o si el paciente se retira debido a una DLT. . Los pacientes no evaluables serán reemplazados. La escalada al siguiente nivel de dosis ocurrirá solo después de que el tercer paciente evaluable (o el sexto, si se trata de una cohorte ampliada), en el nivel de dosis anterior haya sido observado durante 4 semanas. Las decisiones de escalada de dosis serán tomadas por un Comité de Revisión de Cohorte (CRC). Se permitirá el aumento de la dosis intrapaciente de ON 01910.Na después de que se haya observado al tercer paciente evaluable en el siguiente nivel de dosis durante 4 semanas con una tolerabilidad aceptable (es decir, no se ha excedido la MTD según los criterios anteriores).

Una vez que se haya definido la MTD, se inscribirá una cohorte ampliada de 20 a 23 pacientes adicionales (dependiendo de si se inscribieron 3 o 6 pacientes en la cohorte anterior) en el nivel de dosis de MTD para definir aún más la seguridad y la tolerabilidad de este régimen. , y caracterizar la farmacocinética de ON 01910.Na solo y tras gemcitabina, y realizar un estudio de biomarcadores tumorales.