Studie eskalace dávky gemcitabinu a ON 01910.Na u pevných nádorů

Pořadí infuze ve dnech 1, 8 a 15 bude nejprve gemcitabin, bezprostředně následovaný ON 01910.Na. Dávka gemcitabinu bude fixována na 1000 mg/m2 i.v. jako 30minutová infuze ve dnech 1, 8 a 15 každých 28 dní. Počáteční dávka ON 01910.Na je 600 mg/m2 ve formě 2hodinové intravenózní (i.v.) infuze ve dnech 1, 4, 8, 11, 15 a 18 28denní kúry. Dávka ON 01910.Na bude zvyšována v postupných kohortách (úroveň dávky (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) nových pacientů. Délka kurzu je definována jako 4 týdny. Toxicita bude hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute (NCI CTCAE v3.0). Minimálně tři noví pacienti budou léčeni každou dávkovou hladinou s minimálně 1týdenním odstupem mezi dávkováním prvnímu a zbývajícím pacientům v každé nové dávkové kohortě. Za výjimečných okolností (např. tam, kde je v kohortě k dispozici jeden slot a byli vyšetřeni dva způsobilí pacienti, může sponzor povolit čtyřem pacientům vstup do kohorty (nebo sedmi pacientům vstup rozšířené kohorty). DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) je nastavena v případě, že je vyžadována deeskalace dávky s počáteční dávkou kvůli toxicitě související s ON 01910.Na. A DL -1A gemcitabin = 750 mg/m2 a DL - 1B na 500 mg/m2 jsou nastaveny v případě, že je nutné snížit dávku počátečními a následnými dávkami kvůli toxicitě související s gemcitabinem. Pokud není DLT pozorována u prvních tří pacientů, pak se dávka ON 01910.Na zvýší na další úroveň (definice DLT viz část 4.2). Pokud se DLT objeví u kteréhokoli z prvních tří nových pacientů v prvním cyklu, budou léčeni alespoň tři další noví pacienti. Pokud nedojde k žádné další DLT, bude pokračovat eskalace dávky. Alternativně, pokud je DLT zaznamenána u jednoho nebo více ze tří dalších pacientů, eskalace dávky bude ukončena a MTD bude definována jako nejvyšší úroveň dávky, při které žádný z prvních tří pacientů nebo ne více než jeden ze šesti pacientů nezaznamenal DLT v kurz 1. Všem pacientům, kteří dostávají dávky přesahující potvrzenou MTD, bude jejich dávka snížena na MTD; i když zjevně tolerují jejich aktuální dávku. Eskalace dávky u pacienta ON 01910.Na bude povolena. Počet cyklů, které by mohly být podány pacientovi, který snáší terapii a má z ní prospěch, nebude omezen.

Pacient bude považován za hodnotitelného pro účely rozhodnutí o zvýšení dávky, pokud pacient dokončí první léčebný cyklus, aniž by vynechal více než 1 dávku ON 01910.Na z důvodů nesouvisejících s toxicitou, nebo pokud je pacient vysazen kvůli DLT . Nehodnotitelní pacienti budou nahrazeni. Eskalace na další dávkovou úroveň nastane až poté, co byl třetí hodnotitelný pacient (nebo šestý, pokud jde o rozšířenou kohortu) na předchozí dávkové úrovni pozorován po dobu 4 týdnů. Rozhodnutí o eskalaci dávky bude činit Výbor pro hodnocení kohorty (CRC). Eskalace dávky u pacienta ON 01910.Na bude povolena poté, co byl třetí hodnotitelný pacient na další úrovni dávky pozorován po dobu 4 týdnů s přijatelnou snášenlivostí (tj. MTD nebyla překročena podle výše uvedených kritérií).

Jakmile bude definována MTD, bude zařazena rozšířená kohorta 20 až 23 dalších pacientů (v závislosti na tom, zda byli do předchozí kohorty zařazeni 3 nebo 6 pacientů) na úrovni dávky MTD, aby se dále definovala bezpečnost a snášenlivost tohoto režimu. a charakterizujte farmakokinetiku ON 01910.Na samotného a po gemcitabinu a proveďte studii biomarkerů nádoru.