Dosiseskalationsstudie von Gemcitabin und ON 01910.Na bei soliden Tumoren

Die Infusionsreihenfolge an den Tagen 1, 8 und 15 lautet zuerst Gemcitabin, unmittelbar gefolgt von ON 01910.Na. Die Gemcitabin-Dosis wird auf 1000 mg/m2 i.v. festgelegt. als 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage. Die Anfangsdosis von ON 01910.Na beträgt 600 mg/m2 als 2-stündige intravenöse (i.v.) Infusion an den Tagen 1, 4, 8, 11, 15 und 18 einer 28-tägigen Kur. Die Dosis von ON 01910.Na wird in aufeinanderfolgenden Kohorten (Dosisstufe (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) neuer Patienten schrittweise erhöht. Die Dauer eines Kurses beträgt 4 Wochen. Die Toxizität wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0) des National Cancer Institute bewertet. Mindestens drei neue Patienten werden mit jeder Dosisstufe behandelt, wobei zwischen der Dosierung des ersten und der verbleibenden Patienten in jeder neuen Dosiskohorte ein Abstand von mindestens einer Woche eingehalten werden muss. In Ausnahmefällen (z.B. wenn in einer Kohorte ein Platz verfügbar ist und zwei geeignete Patienten untersucht wurden), kann der Sponsor vier Patienten die Aufnahme in eine Kohorte gestatten (oder sieben Patienten die Aufnahme in eine erweiterte Kohorte). Ein DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) wird festgelegt, falls aufgrund der mit ON 01910.Na verbundenen Toxizität eine Dosisdeeskalation mit der Anfangsdosis erforderlich ist. Ein DL-1A-Gemcitabin = 750 mg/m2 und ein DL-1B-Wert von 500 mg/m2 werden für den Fall festgelegt, dass aufgrund der Gemcitabin-bedingten Toxizität eine Dosisdeeskalation bei der Anfangs- und Folgedosis erforderlich ist. Wenn bei den ersten drei Patienten keine DLT beobachtet wird, wird die Dosis von ON 01910.Na auf die nächste Stufe erhöht (Definitionen von DLT siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei einem der ersten drei neuen Patienten im ersten Kurs eine DLT auftritt, werden mindestens drei weitere neue Patienten behandelt. Wenn keine weitere DLT auftritt, wird die Dosiserhöhung fortgesetzt. Wenn alternativ bei einem oder mehreren der drei weiteren Patienten eine DLT festgestellt wird, wird die Dosissteigerung beendet und die MTD wird als die höchste Dosisstufe definiert, bei der bei keinem der ersten drei Patienten oder bei nicht mehr als einem von sechs Patienten eine DLT auftrat Kurs 1. Bei allen Patienten, die Dosen erhalten, die die bestätigte MTD überschreiten, wird die Dosis auf die MTD reduziert; auch wenn sie offenbar ihre aktuelle Dosis vertragen. Eine Dosissteigerung von ON 01910.Na innerhalb des Patienten ist zulässig. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der Kurse, die einem Patienten verabreicht werden können, der die Therapie sowohl verträgt als auch davon profitiert.

Ein Patient gilt im Hinblick auf die Entscheidung über die Dosissteigerung als auswertbar, wenn der Patient den ersten Therapiezyklus abschließt, ohne mehr als eine Dosis ON 01910.Na aus Gründen zu verpassen, die nichts mit der Toxizität zu tun haben, oder wenn der Patient aufgrund einer DLT abgesetzt wird . Nicht auswertbare Patienten werden ersetzt. Eine Eskalation auf die nächste Dosisstufe erfolgt erst, nachdem der dritte auswertbare Patient (oder der sechste, wenn es sich um eine erweiterte Kohorte handelt) 4 Wochen lang mit der vorherigen Dosisstufe beobachtet wurde. Entscheidungen zur Dosissteigerung werden von einem Kohortenprüfungsausschuss (CRC) getroffen. Eine intrapatiente Dosiserhöhung von ON 01910.Na ist zulässig, nachdem der dritte auswertbare Patient mit der nächsten Dosisstufe 4 Wochen lang beobachtet wurde und eine akzeptable Verträglichkeit aufweist (d. h. die MTD wurde gemäß den oben genannten Kriterien nicht überschritten).

Sobald die MTD definiert wurde, wird eine erweiterte Kohorte von 20 bis 23 zusätzlichen Patienten (je nachdem, ob 3 oder 6 Patienten in die vorherige Kohorte aufgenommen wurden) mit der MTD-Dosisstufe aufgenommen, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieses Regimes weiter zu definieren und charakterisieren die Pharmakokinetik von ON 01910.Na allein und nach Gemcitabin und führen eine Tumor-Biomarker-Studie durch.