Studio sull'aumento della dose di gemcitabina e ON 01910.Na nei tumori solidi

L'ordine di infusione nei giorni 1, 8 e 15 sarà prima gemcitabina, seguita immediatamente da ON 01910.Na. La dose di gemcitabina sarà fissata a 1000 mg/m2 i.v. come infusione di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni. La dose iniziale di ON 01910.Na è di 600 mg/m2 come infusione endovenosa (i.v.) di 2 ore nei giorni 1, 4, 8, 11, 15 e 18 di un ciclo di 28 giorni. La dose di ON 01910.Na verrà aumentata gradualmente in coorti successive (livello di dose (DL) 1 = 600 mg/m2, DL 2 = 1200 mg/m2, DL 3 = 1800 mg/m2) di nuovi pazienti. Un corso è definito come 4 settimane di durata. La tossicità sarà classificata in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v3.0). Verranno trattati almeno tre nuovi pazienti a ciascun livello di dose con un minimo di 1 settimana di scaglionamento tra la somministrazione del primo e dei rimanenti pazienti in ciascuna nuova coorte di dose. In circostanze eccezionali (es. laddove vi sia uno slot disponibile in una coorte e due pazienti idonei siano stati sottoposti a screening), lo Sponsor può consentire a quattro pazienti di entrare in una coorte (o a sette pazienti di entrare in una coorte ampliata). Viene impostato un DL -1A (ON 01910.Na = 400 mg/m2) nel caso in cui sia necessario ridurre la dose con la dose iniziale a causa della tossicità correlata a ON 01910.Na. A DL -1A gemcitabina = 750 mg/m2 e DL - 1B a 500 mg/m2 sono impostati nel caso in cui sia necessario ridurre la dose con le dosi iniziali e successive a causa della tossicità correlata alla gemcitabina. Se la DLT non viene osservata nei primi tre pazienti, allora la dose di ON 01910.Na verrà aumentata al livello successivo (vedere Sezione 4.2 per le definizioni di DLT). Se la DLT si verifica in uno dei primi tre nuovi pazienti nel primo ciclo, verranno trattati almeno altri tre nuovi pazienti. Se non viene rilevata alcuna ulteriore DLT, procederà l'escalation della dose. In alternativa, se la DLT viene rilevata in uno o più dei tre pazienti aggiuntivi, l'escalation della dose sarà interrotta e l'MTD sarà definito come il livello di dose più alto al quale nessuno dei primi tre pazienti o non più di uno su sei pazienti ha manifestato DLT in corso 1. A tutti i pazienti che ricevono dosi superiori alla MTD confermata verrà ridotta la dose alla MTD; anche se apparentemente tollerando la loro dose attuale. Sarà consentito l'aumento della dose intra-paziente di ON 01910.Na. Non ci sarà limite al numero di corsi che potrebbero essere somministrati a un paziente che tollera e beneficia della terapia.

Un paziente sarà considerato valutabile ai fini della decisione sull'aumento della dose se il paziente completa il primo ciclo di terapia senza perdere più di 1 dose di ON 01910.Na per motivi non correlati alla tossicità o se il paziente viene sospeso a causa di una DLT . I pazienti non valutabili verranno sostituiti. L'escalation al livello di dose successivo avverrà solo dopo che il terzo paziente valutabile (o il sesto, se una coorte ampliata), al livello di dose precedente è stato osservato per 4 settimane. Le decisioni sull'escalation della dose saranno prese da un Comitato di revisione di coorte (CRC). L'aumento della dose intra-paziente di ON 01910.Na sarà consentito dopo che il terzo paziente valutabile al livello di dose successivo è stato osservato per 4 settimane con tollerabilità accettabile (ovvero, la MTD non è stata superata secondo i criteri di cui sopra).

Una volta definita la MTD, verrà arruolata una coorte ampliata da 20 a 23 pazienti aggiuntivi (a seconda se 3 o 6 pazienti sono stati arruolati nella coorte precedente) al livello di dose MTD al fine di definire ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di questo regime e caratterizzare la farmacocinetica di ON 01910.Na da solo e dopo gemcitabina ed eseguire uno studio sui biomarcatori tumorali.