Saksagliptiinihoidon vaikutus sydänlihaksen rasvapitoisuuteen ja monosyyttitulehdukseen

Liikalihavilla, insuliiniresistenteillä henkilöillä on maksassa ylimääräistä rasvaa, joka ei johdu alkoholista tai muista tunnetuista maksasairauden syistä. Tämä tila määritellään alkoholittomaksi rasvamaksataudiksi (NAFLD). Rasvamaksa on insuliiniresistentti. Ihmisillä, joilla on rasvamaksa, on todennäköisemmin ylimääräistä vatsansisäistä rasvaa sekä verenkierron adiponektiinipitoisuuden laskua. Uusi luokka diabeteslääkkeitä, jotka tunnetaan dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjinä (sitagliptiini, saksagliptiini), jotka pidentävät glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) puoliintumisaikaa verenkierrossa. Inkretiinihormoni, joka tehostaa/alentaa insuliinin eritystä. glukoositasot, on hyväksytty tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Äskettäin on osoitettu, että nämä dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjät voivat myös vähentää maksan rasvaa ja tulehdusta lihavuuden eläinmalleissa lisäämällä verenkierrossa olevia GLP-1-tasoja. On osoitettu, että GLP-1 tehostaa maksan rasvan hapettumista, vähentää maksan rasvasynteesiä ja lisää adiponektiinitasoja eläinmalleissa in vivo.

Viimeaikaiset raportit viittaavat siihen, että NAFLD liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin riippumatta siihen liittyvistä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä. Lisäksi tyypin 2 diabeetikoille ja potilaille, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi, on tunnusomaista sekä maksan että sydänlihaksen rasvan lisääntyminen ja vasemman kammion (LV) toimintahäiriö, erityisesti diastolinen toimintahäiriö. Sydänlihaksen rasvakudos on itsenäinen diastolisen toimintahäiriön ennustaja tyypin 2 diabeteksessa sekä heikentynyt glukoositoleranssi. Saksagliptiinihoidon vaikutusta maksan ja sydänlihaksen rasvapitoisuuteen sekä LV:n systoliseen ja diastoliseen toimintaan potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT) tai tyypin 2 diabetes, ei ole kuitenkaan aiemmin tutkittu. Äskettäin on osoitettu, että sydänlihaksen triglyseridipitoisuus on kohonnut tyypin 2 diabeetikoilla ja se liittyy heikentyneeseen vasemman kammion diastoliseen toimintaan riippumatta iästä, painoindeksistä (BMI), sydämen sykkeestä, viskeraalisesta rasvasta ja diastolisesta verenpaineesta. Äskettäin on osoitettu, että lihavilla ja normaalisti glukoosia sietäneillä henkilöillä, liikalihavilla IGT-potilailla ja tyypin 2 diabeetikoilla on lisääntynyt sydänlihaksen rasvapitoisuus laihoihin koehenkilöihin verrattuna. Siten sekä IGT:llä että tyypin 2 diabeetikoilla on lisääntynyt sydänlihaksen steatoosi ja puutteita LV-toiminnassa. GLP-1:n on osoitettu parantavan sydänlihaksen toimintaa ja sydämen minuuttitilavuutta tietoisissa, kroonisesti instrumentoiduissa sydänvaurion tai sydämen vajaatoiminnan koiramalleissa. GLP-1 lisäsi sydämen minuuttitilavuutta ja alensi vasemman kammion loppudiastolista painetta yhdessä alentuneen systeemisen verisuoniresistenssin kanssa, ja se paransi sydänlihaksen insuliiniherkkyyttä ja sydänlihaksen glukoosinottoa koirilla, joilla oli nopea tahdistus indusoima laajentunut kardiomyopatia. Missään aikaisemmassa tutkimuksessa ei kuitenkaan ole tutkittu saksagliptiinin vaikutusta sydänlihaksen rasvaan tai LV-toimintaan IGT- tai tyypin 2 diabeetikoilla. Lopuksi saksagliptiinin vaikutus verisuonitulehdukseen ja monosyyttien ydintekijä-KappaB:hen (NFkappaB) on vielä tutkimatta. Potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT) / heikentynyt paastoglukoosi (IFG), insuliiniresistenssi on vakiintunut vika. Lisäksi, kuten aiemmin todettiin, sekä sydänlihaksen että maksan steatoosi sekä LV-toiminnan puutteet ovat hyvin karakterisoituja lihavilla, insuliiniresistenteillä potilailla, joilla on IGT. DPP IV -estäjien vaikutusta maksan ja sydänlihaksen steatoosiin ja monosyyttitulehdukseen insuliiniresistenteillä potilailla, joilla on IGT, ei kuitenkaan ole aiemmin tutkittu.