Effekt av saksagliptinbehandling på myokardfettinnhold og monocyttbetennelse

Overvektige, insulinresistente individer har et overskudd av fett i leveren som ikke kan tilskrives alkohol eller andre kjente årsaker til leversykdom, en tilstand definert som ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD). Fettleveren er insulinresistent. Personer med fettlever er mer sannsynlig å ha overflødig intraabdominalt fett samt en reduksjon i sirkulerende plasma-adiponektinnivåer. En ny klasse antidiabetesmedisiner kjent som dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-hemmere (sitagliptin, saksagliptin) som øker den sirkulerende halveringstiden til Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), et inkretinhormon som øker insulinsekresjonen/senker glukosenivåer, er godkjent for å behandle type 2 diabetes. Nylig har det blitt vist at disse dipeptidylpeptidase 4-hemmere også kan redusere leverfett og betennelse i dyremodeller av fedme ved å øke sirkulerende nivåer av GLP-1. Det har blitt vist at GLP-1 forbedrer leverfettoksidasjon, reduserer leverfettsyntese og øker adiponektinnivåer i dyremodeller in vivo.

Nyere rapporter tyder på at NAFLD er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom uavhengig av assosierte kardiovaskulære risikofaktorer. Videre er type 2-diabetikere og personer med nedsatt glukosetoleranse preget av en økning i både lever- og myokardfett og venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon, spesielt diastolisk dysfunksjon. Myokard steatose er en uavhengig prediktor for diastolisk dysfunksjon ved type 2 diabetes mellitus samt nedsatt glukosetoleranse. Effekten av saksagliptinbehandling på lever- og myokardfettinnhold, samt LV systolisk og diastolisk funksjon hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse (IGT) eller type 2 diabetes er imidlertid ikke tidligere studert. Nylig har det blitt påvist at myokard triglyseridinnhold øker hos type 2 diabetespasienter og er assosiert med nedsatt venstre ventrikkel diastolisk funksjon, uavhengig av alder, kroppsmasseindeks (BMI), hjertefrekvens, visceralt fett og diastolisk blodtrykk. Nylig har det blitt vist at overvektige, normale glukosetolerante personer, overvektige personer med IGT og type 2 diabetikere har økt myokardfett sammenlignet med magre personer. Således har både IGT- og type 2-diabetikere økt myokardsteatose og defekter i LV-funksjonen. GLP-1 har vist seg å forbedre myokardfunksjon og hjertevolum i bevisste kronisk instrumenterte hundemodeller av hjerteskade eller hjertesvikt. GLP-1 økte hjerteutgang og reduserte venstre ventrikkel-endediastoliske trykk i assosiasjon med redusert systemisk vaskulær motstand, og det forbedret myokardinsulinsensitivitet og myokardialt glukoseopptak hos hunder med rask pacing-indusert dilatert kardiomyopati. Imidlertid har ingen tidligere studie undersøkt effekten av saksagliptin på myokardfett eller LV-funksjon hos IGT- eller type 2-diabetikere. Til slutt gjenstår det å studere effekten av saksagliptin på vaskulær betennelse og monocytt Nuclear Factor-KappaB (NFkappaB). Pasienter med nedsatt glukosetoleranse (IGT)/nedsatt fastende glukose (IFG) har insulinresistens som en veletablert defekt. Videre, som tidligere nevnt, er både myokard- og leversteatose samt defekter i LV-funksjon godt karakterisert hos overvektige, insulinresistente pasienter med IGT. Effekten av DPP IV-hemmere på lever- og myokardsteatose og monocyttbetennelse hos insulinresistente pasienter med IGT er imidlertid ikke tidligere studert.