Wirkung der Saxagliptin-Behandlung auf den myokardialen Fettgehalt und die Monozytenentzündung

Fettleibige, insulinresistente Personen haben einen Überschuss an Fett in der Leber, der nicht auf Alkohol oder andere bekannte Ursachen einer Lebererkrankung zurückzuführen ist, einer Erkrankung, die als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) definiert ist. Die Fettleber ist insulinresistent. Personen mit einer Fettleber haben mit größerer Wahrscheinlichkeit überschüssiges intraabdominelles Fett sowie eine Verringerung der zirkulierenden Adiponektinspiegel im Plasma. Eine neue Klasse von Antidiabetes-Medikamenten, bekannt als Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin), die die zirkulierende Halbwertszeit von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), einem Inkretin-Hormon, das die Insulinsekretion verstärkt/senkt, verlängern Glukosespiegel, wurden zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Kürzlich wurde gezeigt, dass diese Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren auch Leberfett und Entzündungen in Tiermodellen für Fettleibigkeit verringern können, indem sie die zirkulierenden Spiegel von GLP-1 erhöhen. In Tiermodellen in vivo wurde gezeigt, dass GLP-1 die Leberfettoxidation verstärkt, die Leberfettsynthese reduziert und die Adiponektinspiegel erhöht.

Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass NAFLD mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist, unabhängig von den damit verbundenen kardiovaskulären Risikofaktoren. Darüber hinaus sind Typ-2-Diabetiker und Personen mit beeinträchtigter Glukosetoleranz durch eine Zunahme sowohl des hepatischen als auch des myokardialen Fetts und einer linksventrikulären (LV) Dysfunktion, insbesondere einer diastolischen Dysfunktion, gekennzeichnet. Myokardsteatose ist ein unabhängiger Prädiktor für eine diastolische Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes mellitus sowie für eine beeinträchtigte Glukosetoleranz. Die Wirkung einer Saxagliptin-Therapie auf den Leber- und myokardialen Fettgehalt sowie die systolische und diastolische LV-Funktion bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) oder Typ-2-Diabetes wurde jedoch bisher nicht untersucht. Kürzlich wurde gezeigt, dass der myokardiale Triglyceridgehalt bei Typ-2-Diabetikern erhöht ist und unabhängig von Alter, Body-Mass-Index (BMI), Herzfrequenz, viszeralem Fett und diastolischem Blutdruck mit einer Beeinträchtigung der linksventrikulären diastolischen Funktion einhergeht. Kürzlich wurde gezeigt, dass fettleibige normal glukosetolerante Personen, fettleibige Personen mit IGT und Typ-2-Diabetiker im Vergleich zu schlanken Personen ein erhöhtes Myokardfett aufweisen. Somit haben sowohl IGT- als auch Typ-2-Diabetiker eine erhöhte myokardiale Steatose und Defekte in der LV-Funktion. Es wurde gezeigt, dass GLP-1 die myokardiale Funktion und das Herzzeitvolumen in wachen chronisch instrumentierten Hundemodellen von Herzverletzungen oder Herzinsuffizienz verbessert. GLP-1 erhöhte das Herzzeitvolumen und reduzierte den linksventrikulären enddiastolischen Druck in Verbindung mit reduziertem systemischem Gefäßwiderstand, und es verbesserte die myokardiale Insulinsensitivität und die myokardiale Glukoseaufnahme bei Hunden mit durch schnelle Stimulation induzierter dilatativer Kardiomyopathie. Keine frühere Studie hat jedoch die Wirkung von Saxagliptin auf das myokardiale Fett oder die LV-Funktion bei IGT- oder Typ-2-Diabetikern untersucht. Schließlich muss die Wirkung von Saxagliptin auf vaskuläre Entzündungen und den Nuclear Factor-KappaB (NFkappaB) von Monozyten noch untersucht werden. Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT)/beeinträchtigter Nüchternglukose (IFG) haben eine Insulinresistenz als gut etablierten Defekt. Darüber hinaus sind, wie zuvor erwähnt, sowohl myokardiale als auch hepatische Steatose sowie Defekte in der LV-Funktion bei adipösen, insulinresistenten Patienten mit IGT gut charakterisiert. Die Wirkung von DPP IV-Inhibitoren auf hepatische und myokardiale Steatose und Monozytenentzündung bei insulinresistenten Patienten mit IGT wurde jedoch bisher nicht untersucht.