Effetto del trattamento con Saxagliptin sul contenuto di grasso miocardico e infiammazione dei monociti

Gli individui obesi e resistenti all'insulina hanno un eccesso di grasso nel fegato che non è attribuibile all'alcol o ad altre cause note di malattia del fegato, una condizione definita come steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Il fegato grasso è resistente all'insulina. Gli individui con un fegato grasso hanno maggiori probabilità di avere un eccesso di grasso intra-addominale e una riduzione dei livelli di adiponectina plasmatica circolante. Una nuova classe di farmaci antidiabetici noti come inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) (sitagliptin, saxagliptin) che aumentano l'emivita circolante del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), un ormone incretinico che aumenta/riduce la secrezione di insulina livelli di glucosio, sono stati approvati per il trattamento del diabete di tipo 2. Più recentemente, è stato dimostrato che questi inibitori della dipeptidil peptidasi 4 possono anche ridurre il grasso epatico e l'infiammazione nei modelli animali di obesità aumentando i livelli circolanti di GLP-1. È stato dimostrato che il GLP-1 migliora l'ossidazione del grasso epatico, riduce la sintesi del grasso epatico e aumenta i livelli di adiponectina in modelli animali in vivo.

Rapporti recenti suggeriscono che la NAFLD è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari indipendentemente dai fattori di rischio cardiovascolare associati. Inoltre i diabetici di tipo 2 ei soggetti con ridotta tolleranza al glucosio sono caratterizzati da un aumento del grasso sia epatico che miocardico e da disfunzione ventricolare sinistra (LV), in particolare disfunzione diastolica. La steatosi miocardica è un predittore indipendente di disfunzione diastolica nel diabete mellito di tipo 2 e di ridotta tolleranza al glucosio. Tuttavia, l'effetto della terapia con saxagliptin sul contenuto di grasso epatico e miocardico, nonché sulla funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) o diabete di tipo 2 non è stato studiato in precedenza. Recentemente, è stato dimostrato che il contenuto miocardico di trigliceridi è aumentato nei pazienti con diabete di tipo 2 ed è associato a compromissione della funzione diastolica del ventricolo sinistro, indipendentemente dall'età, dall'indice di massa corporea (BMI), dalla frequenza cardiaca, dal grasso viscerale e dalla pressione arteriosa diastolica. Più recentemente, è stato dimostrato che i soggetti obesi normali con tolleranza al glucosio, i soggetti obesi con IGT e i soggetti diabetici di tipo 2 hanno un aumento del grasso miocardico rispetto ai soggetti magri. Pertanto, sia i soggetti diabetici IGT che quelli diabetici di tipo 2 presentano un aumento della steatosi miocardica e difetti della funzione ventricolare sinistra. È stato dimostrato che il GLP-1 migliora la funzione miocardica e la gittata cardiaca in modelli canini coscienti cronicamente strumentati di lesioni cardiache o insufficienza cardiaca. Il GLP-1 ha aumentato la gittata cardiaca e ridotto la pressione telediastolica del ventricolo sinistro in associazione con una ridotta resistenza vascolare sistemica, e ha migliorato la sensibilità miocardica all'insulina e l'assorbimento miocardico del glucosio nei cani con cardiomiopatia dilatativa indotta da stimolazione rapida. Tuttavia, nessuno studio precedente ha esaminato l'effetto di saxagliptin sul grasso miocardico o sulla funzione del ventricolo sinistro in pazienti affetti da IGT o diabetici di tipo 2. Infine, resta da studiare l'effetto di saxagliptin sull'infiammazione vascolare e sul fattore nucleare KappaB (NFkappaB) dei monociti. I pazienti con alterata tolleranza al glucosio (IGT)/alterata glicemia a digiuno (IFG) hanno l'insulino-resistenza come difetto ben noto. Inoltre, come affermato in precedenza, sia la steatosi miocardica che quella epatica, così come i difetti della funzione ventricolare sinistra, sono ben caratterizzati nei pazienti obesi e insulino-resistenti con IGT. Tuttavia, l'effetto degli inibitori della DPP IV sulla steatosi epatica e miocardica e sull'infiammazione dei monociti nei pazienti insulino-resistenti con IGT non è stato studiato in precedenza.