Tutkimus panobinostaatin ja karfiltsomibin yhdistelmästä potilailla, joilla on uusiutunut ja/tai refraktorinen multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
2. Multippelin myelooman (MM) diagnoosi vähintään yhden aikaisemman hoidon jälkeen; ei ole enimmäismäärää tai aikaisempia hoitoja

3. Potilailla on oltava uusiutunut/refraktorinen sairaus ja he tarvitsevat hoitoa, ja heillä on merkkejä mitattavissa olevasta sairaudesta, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista:

   • Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • Virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 tuntia
   • Seerumivapaan kevytketjun (FLC) määritys: Mukana oleva FLC-määritys ≥ 10 mg/dl (≥100 mg/l) ja epänormaali seerumivapaiden kevytketjujen suhde (< 0,26 tai > 1,65)
   • Mitattavissa oleva plasmasytooma (aiempi biopsia on hyväksyttävä)
4. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen osallistumista ja siihen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

5. Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l (kasvutekijöitä ei voida käyttää 3 päivän sisällä seulonnasta)
   • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (PRBC-siirtoja ei voida käyttää 3 päivän sisällä seulonnasta)
   • Verihiutaleet ≥ 75 x 10⁹/l (verihiutalesiirtoa ei voida käyttää 3 päivän sisällä seulonnasta)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   • Seerumin kalium ≥ normaalin alaraja (LLN)
   • Seerumin kokonaiskalsium [korjattu seerumin albumiinilla] tai ionisoitu kalsium ≥ LLN. (hyperkalsemian hoito on sallittua ja koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos hyperkalsemia palautuu normaaliksi tavanomaisella hoidolla)
   • Seerumin magnesium ≥ LLN
   • Seerumin fosfori ≥ LLN
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-laskenta)
   • Kliinisesti eutyroidi. Huomautus: Potilaat voivat saada kilpirauhashormonivalmisteita taustalla olevan kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon
6. Lähtötilanteen moniportaisessa hankintaskannauksessa (MUGA) tai sydämen kaikututkimuksessa (ECHO) on osoitettava vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ laitoksen normaalin alaraja
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
8. Hänen on oltava halukas ja kyettävä suorittamaan luuytimen aspiraatiot protokollan mukaisesti (luuytimen biopsian kanssa tai ilman laitoksen ohjeiden mukaan). Luuytimen aspiraatin/biopsian on oltava riittävä vertailun mahdollistamiseksi tutkimuksen aikana suoritettavia tehokkuuden arviointeja varten.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (FCBP) – FCBP on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 kuukauteen peräkkäin. Se, että koehenkilö ei ole raskaana, on osoitettava negatiivisella seerumin β-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustestillä, joka on saatu seulonnan aikana. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla. FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti. Miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heillä olisi ollut onnistunut vasektomia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi histonideasetylaasi (HDAC), diklooriasetaatti (DAC) tai valproiinihappo syövän hoitoon
2. Aiempi hoito karfiltsomibilla
3. Päivittäinen kortikosteroidien tarve > prednisoni 10 mg/vrk tai vastaava
4. Potilaat, jotka tarvitsevat valproiinihappoa mihin tahansa sairauteen tutkimuksen aikana tai 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä panobinostaattihoitoa

5. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Pitkäkestoinen kammiotakyarytmia historia tai esiintyminen. (Potilaat, joilla on ollut eteisen rytmihäiriöitä, ovat kelvollisia, mutta heistä tulee keskustella johtavan tutkijan kanssa ennen tutkimukseen tuloa)
   • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
   • Kaikki kammiovärinä tai torsade de pointes -historia
   • Bradykardia määritellään sykkeeksi (HR) < 50 bpm. Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos syke ≥ 50 bpm.
   • EKG-merkkejä akuutista iskemiasta tai asteen 3 johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista (ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistinta)
   • Seulonta-EKG korjatulla QT-välillä (QTc) > 450 ms
   • Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
   • Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
   • Muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta [CHF] New York Heart Associationin luokka III tai IV, hallitsematon verenpaine, labiili verenpainetauti tai huonosti noudattanut verenpainetta alentavaa hoitoa) (Potilaat, joilla on ollut eteisrytmihäiriöitä, voivat kelpaa, jos päätutkija valvoo ja hyväksyy ne)
6. GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa panobinostaatin imeytymistä. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, suonensisäisen ravinnon tarve, aktiivinen peptinen haavatauti tai aikaisemmat kirurgiset toimenpiteet tai suolen resektio, jotka vaikuttavat suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen.
7. Potilaat, joilla on ripuli > Haittavaikutusten yleiset toksisuuskriteerit (CTCAE), luokka 1 (yli 4 ulostetta päivässä lähtötilanteeseen verrattuna lievä avannemäärän lisääntyminen lähtötasoon verrattuna)
8. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes tai aktiivinen tai hallitsematon infektio), mukaan lukien epänormaalit laboratorioarvot, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
9. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on suhteellinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa torsade de pointes, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista [salli 72 tunnin poistumisaika]
10. Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjien samanaikainen käyttö
11. Potilaat, jotka ovat saaneet joko rokotetta tai vasta-ainepohjaista hoitoa ≤ 8 viikon sisällä; kemoterapia ≤ 4 viikon sisällä, immunomoduloivat lääkkeet (IMiD:t) 2 viikon sisällä; tai sädehoito > 30 %:iin luuydintä kantavasta luusta ≤ 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; tai jotka eivät ole vielä toipuneet tällaisten hoitojen sivuvaikutuksista
12. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
13. Perifeerisen veren kantasolusiirto 12 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää
15. Miespotilaat, joiden seksikumppanit ovat FCBP, eivät käytä tehokasta ehkäisyä
16. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana (paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ -syöpä tai matalariskinen eturauhassyöpä parantavan hoidon jälkeen tai joilla on > 90 % remissio 5 vuoden kohdalla)
17. Potilaat, joilla on aiemmin ollut merkittävää lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämistä tai jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimushenkilöstön hänelle antamia ohjeita
18. Merkittävä neuropatia (≥ asteen 3 tai asteen 2 kipuineen) 14 päivän sisällä hoidon aloittamisesta
19. Potilaat, joilla on merkkejä limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta, aktiivinen verenvuotodiateesi ja/tai joilla on verihiutaleiden siirtoresistentti
20. Potilaat, joilla on vasta-aiheita jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä tai tukihoidoista, mukaan lukien yliherkkyys antikoagulaatio- ja verihiutaleiden vastaisille vaihtoehdoille, viruslääkkeille tai nestesietokyky, joka johtuu sydämen vajaatoiminnasta tai keuhkoista.
21. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä jollekin lääkkeen aineosalle, mukaan lukien allergia Captisolille (syklodekstriinijohdannainen, jota käytetään karfiltsomibin liuottamiseksi), mukaan lukien vorikonatsoli, tsiprasidoni, aripipratsoli ja amiodaroni
22. Jatkuva siirrännäis-isäntä-sairaus