Undersøgelse af kombinationen af ​​Panobinostat og Carfilzomib hos patienter med recidiverende og/eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
2. Diagnose af myelomatose (MM) efter mindst én tidligere behandling; der er ikke noget maksimalt antal eller tidligere behandlinger

3. Patienter skal have recidiverende/refraktær sygdom og have behov for behandling med tegn på målbar sygdom defineret som mindst én af følgende:

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer
   • Serum fri let kæde (FLC) assay: Involveret FLC assay ≥ 10 mg/dl (≥100 mg/l) og et unormalt serum fri let kæde ratio (< 0,26 eller > 1,65)
   • Målbart plasmacytom (tidligere biopsi er acceptabel)
4. Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

5. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (vækstfaktorer kan ikke bruges inden for 3 dage efter screening)
   • Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (PRBC-transfusioner kan ikke anvendes inden for 3 dage efter screening)
   • Blodplader ≥ 75 x 10⁹/L (blodpladetransfusioner kan ikke anvendes inden for 3 dage efter screening)
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkalium ≥ nedre normalgrænse (LLN)
   • Total serumcalcium [korrigeret for serumalbumin] eller ioniseret calcium ≥ LLN. (behandling af hypercalcæmi er tilladt, og forsøgspersoner kan tilmelde sig, hvis hypercalcæmi vender tilbage til det normale med standardbehandling)
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumfosfor ≥ LLN
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-beregning)
   • Klinisk euthyroid. Bemærk: Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme
6. Baseline multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) skal demonstrere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2
8. Skal være villig og i stand til at gennemgå knoglemarvsaspirater i henhold til protokol (med eller uden knoglemarvsbiopsi i henhold til institutionelle retningslinjer). Knoglemarvsaspiratet/-biopsien skal være tilstrækkelig til at give mulighed for sammenligning af effektvurderingerne i undersøgelsen.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) - En FCBP er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum β-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere histondeacetylase (HDAC), dichloracetat (DAC) eller valproinsyre til behandling af cancer
2. Forudgående behandling med carfilzomib
3. Dagsbehov for kortikosteroider > prednison 10 mg/dag eller tilsvarende
4. Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første panobinostat-behandling

5. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takyarytmi. (Patienter med en historie med atriel arytmi er berettiget, men bør diskuteres med den primære investigator før tilmelding)
   • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
   • Bradykardi defineret som hjertefrekvens (HR) < 50 bpm. Patienter med pacemakere er kvalificerede, hvis HR ≥ 50 bpm.
   • EKG tegn på akut iskæmi eller grad 3 abnormiteter i ledningssystem (medmindre forsøgspersonen har en pacemaker)
   • Screening af EKG med et korrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek
   • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
   • Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
   • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt [CHF] New York Heart Association klasse III eller IV, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime) (Patienter med en historie med atrielle arytmier kan være berettiget, hvis de er kontrolleret og godkendt af den ledende hovedefterforsker)
6. Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​panobinostat væsentligt. Manglende evne til at tage oral medicin, behov for IV alimentation, aktiv mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer eller tarmresektion, der påvirker absorptionen af ​​oral medicin.
7. Patienter med diarré > almindelige toksicitetskriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 (stigning på 4 afføringer pr. dag i forhold til baseline mild stigning i stomioutput sammenlignet med baseline)
8. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes eller aktiv eller ukontrolleret infektion), inklusive unormale laboratorieværdier, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
9. Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsade de pointes, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet [tillad 72 timers udvaskningsperiode]
10. Samtidig brug af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere
11. Patienter, der har modtaget enten vaccine- eller antistofbaseret behandling inden for ≤ 8 uger; kemoterapi inden for ≤ 4 uger, immunmodulerende lægemidler (IMiDs) inden for 2 uger; eller strålebehandling til > 30 % af marvbærende knogle inden for ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling; eller som endnu ikke er kommet sig over bivirkninger af sådanne terapier
12. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
13. Perifer blodstamcelletransplantation inden for 12 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling
14. Kvinder, der er gravide eller ammer eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke bruger en effektiv præventionsmetode
15. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er FCBP, bruger ikke effektiv prævention
16. Patienter med en tidligere malignitet med inden for de sidste 3 år (undtagen basal- eller pladecellecarcinom, eller in situ cancer eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling eller med > 90 % remission efter 5 år)
17. Patienter med en betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til ham/hende af undersøgelsespersonalet
18. Betydelig neuropati (≥ grad 3 eller grad 2 med smerte) inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen
19. Forsøgspersoner med tegn på slimhinde- eller indre blødninger, en aktiv blødende diatese og eller kendt blodpladetransfusionsrefraktæritet
20. Patienter med kontraindikationer til nogen af ​​de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for antikoagulering og trombocythæmmende muligheder, antivirale lægemidler eller tolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende pulmonal eller hjerteinsufficiens
21. Patienter med overfølsomhed over for nogen af ​​lægemidlets komponenter, herunder allergi over for Captisol (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib), herunder voriconazol, ziprasidon, aripiprazol og amiodaron
22. Igangværende graft-versus-host-sygdom