Studie kombinace panobinostatu a karfilzomibu u pacientů s relapsem a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Diagnóza mnohočetného myelomu (MM) po alespoň jedné předchozí léčbě; neexistuje žádný maximální počet nebo předchozí terapie

3. Pacienti musí mít relabující/refrakterní onemocnění a potřebují léčbu s průkazem měřitelného onemocnění definovaného alespoň jedním z následujících:

   • Sérový M protein ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
   • M protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
   • Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: Zapojený test FLC ≥ 10 mg/dl (≥100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (< 0,26 nebo > 1,65)
   • Měřitelný plazmocytom (předchozí biopsie je přijatelná)
4. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

5. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l (růstové faktory nelze použít do 3 dnů od screeningu)
   • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze PRBC nelze použít do 3 dnů od screeningu)
   • Krevní destičky ≥ 75 x 10⁹/l (transfuze destiček nelze použít do 3 dnů od screeningu)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Sérový draslík ≥ dolní hranice normálu (LLN)
   • Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník ≥ LLN. (léčba hyperkalcémie je povolena a subjekty se mohou zapsat, pokud se hyperkalcémie vrátí do normálu standardní léčbou)
   • Sérový hořčík ≥ LLN
   • Sérový fosfor ≥ LLN
   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gaultův výpočet)
   • Klinicky euthyroidní. Poznámka: Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy
6. Základní multigovaný akviziční sken (MUGA) nebo echokardiogram (ECHO) musí prokázat ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ spodní hranici ústavní normy
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Musí být ochoten a schopen podstoupit aspiráty kostní dřeně podle protokolu (s biopsií kostní dřeně nebo bez ní podle institucionálních směrnic). Aspirát/biopsie kostní dřeně musí být adekvátní, aby umožnila srovnání pro hodnocení účinnosti v rámci studie.
9. Ženy v plodném věku (FCBP) – FCBP je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí histondeacetyláza (HDAC), dichloracetát (DAC) nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
2. Předchozí léčba karfilzomibem
3. Denní potřeba kortikosteroidů > prednison 10 mg/den nebo ekvivalent
4. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem

5. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie. (Pacienti s anamnézou síňové arytmie jsou způsobilí, ale před zařazením by měli být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím)
   • Vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
   • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence (HR) < 50 tepů/min. Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud HR ≥ 50 tepů/min.
   • EKG důkaz akutní ischémie nebo abnormality převodního systému 3. stupně (pokud subjekt nemá kardiostimulátor)
   • Screeningové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 450 ms
   • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
   • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
   • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání [CHF] New York Heart Association třída III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo anamnéza špatné kompliance s antihypertenzním režimem) (Pacienti s anamnézou síňových arytmií mohou být způsobilé, pokud jsou kontrolovány a schváleny hlavním řešitelem)
6. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu. Neschopnost užívat perorální léky, požadavek na IV výživu, aktivní peptický vřed nebo předchozí chirurgické zákroky nebo resekce střeva ovlivňující absorpci perorálních léků.
7. Pacienti s průjmem > Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) stupeň 1 (nárůst o 4 stolice za den oproti výchozí hodnotě, mírné zvýšení výdeje ze stomie ve srovnání s výchozí hodnotou)
8. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce), včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
9. Pacienti užívající léky, u kterých je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie [povolit 72hodinovou vymývací periodu]
10. Současné užívání inhibitorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
11. Pacienti, kteří dostali buď vakcínu nebo terapii založenou na protilátkách během ≤ 8 týdnů; chemoterapie do ≤ 4 týdnů, imunomodulační léky (IMiD) do 2 týdnů; nebo radiační terapii na > 30 % kosti nesoucí dřeň během ≤ 2 týdnů před zahájením studijní léčby; nebo kteří se ještě nezotavili z vedlejších účinků takových terapií
12. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
13. Transplantace kmenových buněk periferní krve do 12 týdnů po první dávce studijní léčby
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
15. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou FCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci
16. Pacienti s předchozím maligním onemocněním v posledních 3 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ nebo karcinomu prostaty s nízkým rizikem po kurativní léčbě nebo s > 90% remisí po 5 letech)
17. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie
18. Významná neuropatie (≥ 3. nebo 2. stupeň s bolestí) do 14 dnů od zahájení léčby
19. Subjekty se známkami slizničního nebo vnitřního krvácení, aktivní krvácivou diatézou a/nebo známou odolností proti transfuzi krevních destiček
20. Pacienti s kontraindikací některého z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo tolerance k hydrataci v důsledku již existujícího plicního nebo srdečního poškození
21. Pacienti s přecitlivělostí na kteroukoli složku přípravku včetně alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu), včetně vorikonazolu, ziprasidonu, aripiprazolu a amiodaronu
22. Probíhající reakce štěpu proti hostiteli